Krebsmedikamente (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate): Eine Perspektive der FDA

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody Drug Conjugates, ADCs) stellen eine innovative Klasse wirksamer Krebsmedikamente dar. ADCs werden häufig zur Behandlung von hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren eingesetzt.

Im Gegensatz zu herkömmlichen chemotherapeutischen medikamentösen Therapien, die hauptsächlich mit einer mäßigen Spezifität und einem mäßigen therapeutischen Nutzen verbunden sind, bestehen ADCs aus drei wesentlichen Komponenten: (1) einem monoklonalen Antikörper, (2) einem daran gebundenen zytotoxischen Wirkstoff und (3) einer chemischen Verbindungseinheit. Es handelt sich um eine Klasse von zielgerichteten Medikamenten, die aus einer an einen mAbs (Antikörper) gebundenen Wirkstoffladung bestehen, die so konzipiert ist, dass sie ihre Wirkstoffladung spezifisch an der Tumorstelle freisetzt. ADCs sind in der Lage, einen klinischen Nutzen in Bezug auf die gezielte Abtötung von Krebszellen zu erzielen und gleichzeitig gesundes Gewebe zu schonen und die durch Off-Tumor-Toxizität verursachten systemischen Nebenwirkungen zu reduzieren. ADCs werden zunehmend in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt, unter anderem als Erstlinientherapie bei Krebs.

Der Antikörperanteil zielt auf ein spezifisches Zelloberflächenantigen ab, das von Tumorzellen und/oder Zellen der Tumormikroumgebung exprimiert wird. Der Antikörper fungiert als Träger, der die zytotoxische Nutzlast innerhalb der Tumormasse abgibt. Die Entwicklung von ADCs ist jedoch mit Herausforderungen verbunden, darunter: (a) geringe Tumorselektivität, wenn die Zielantigene nicht ausschließlich von Krebszellen exprimiert werden; (b) vorzeitige Freisetzung des zytotoxischen Wirkstoffs in den Blutkreislauf aufgrund der Instabilität des Linkers; und (c) Entwicklung von Tumoresistenzmechanismen gegenüber der Wirkstoffladung. Diese Faktoren können zu einer Verringerung der Wirksamkeit und/oder zu keiner Verbesserung der Sicherheit im Vergleich zu nicht konjugierten zytotoxischen Wirkstoffen beitragen.

ADCs unterliegen allen einschlägigen Gesetzen und Vorschriften für biologische Produkte, einschließlich derjenigen, die die Produktentwicklung im Rahmen von Ausnahmeregelungen für neue Prüfpräparate (INDs), Tests und Zulassungen gemäß Abschnitt 351 des Public Health Service Act (42 U.S.C. 262) regeln. Im März 2024 veröffentlichte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine Leitlinie zu klinisch-pharmakologischen Überlegungen für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Die Leitlinie der FDA beschreibt insbesondere klinisch-pharmakologische Überlegungen zu ADC-Entwicklungsprogrammen. 

Die FDA-Leitlinien enthalten Informationen zu regulatorischen Entwicklungsaspekten in den folgenden Bereichen:

1. Wichtige Überlegungen zu ADC-Dosierungsstrategien, einschließlich Dosierungsstrategien und externen und intrinsischen Dosierungsüberlegungen,
2. Klinische Pharmakologie, einschließlich bioanalytischer Ansätze, Dosis- und Expositionsreaktion, zu berücksichtigende intrinsische Faktoren und Pharmakogenomik,
3. Bewertung des Produkts hinsichtlich des QTc-Intervalls (eine Messung anhand eines Elektrokardiogramms, mit der bestimmte elektrische Eigenschaften des Herzens beurteilt werden)
4. Immunogenität und
5. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln.

Wie aus den umfassenden Leitlinien der FDA sowie den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Zulassungen deutlich hervorgeht, bieten ADCs einen neuartigen Ansatz für die gezielte Krebstherapie. Die Diversifizierung der antigenen Zielstrukturen sowie der bioaktiven Wirkstoffe erweitert rasch das Spektrum der Tumorindikationen für ADCs. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass neuartige Vektorproteinformate sowie mAbs, die auf die Tumormikroumgebung abzielen, die intratumorale Verteilung oder Aktivierung von ADCs und damit ihre Antikrebsaktivität verbessern werden. Wie bei vielen Onkologika bleibt die Toxizität ein zentrales Thema bei der Entwicklung von ADCs, und ein besseres Verständnis und Management der ADC-bezogenen Toxizitäten wird für die weitere Optimierung von entscheidender Bedeutung sein.

Diese ADCs stellen einen bedeutenden Durchbruch in der Krebsbehandlung dar. Es ist wichtig, dass Unternehmen ihre Entwicklungsprogramme sorgfältig prüfen, um den Überprüfungs- und Zulassungsprozess der FDA zu beschleunigen. Sowohl Unternehmen als auch Patienten profitieren von diesen neuen Behandlungsmethoden. Das Team von Foley, bestehend aus Experten für FDA-Zulassungsfragen und klinische Studien, kann Unternehmen bei der Produktentwicklung und dem Einreichungs-, Überprüfungs- und Zulassungsprozess der FDA unterstützen.

Bis Oktober 2023 wurden 15 ADCs von der FDA für die Vermarktung zur Verwendung in der klinischen Onkologie zugelassen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Weitere Informationen zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) und deren Auswirkungen auf das Gesundheitswesen, die Biowissenschaften und die Technologiebranche finden Sie in den anderen Artikeln unserer Reihe, die Sie hier lesen können.

Foley hilft Ihnen dabei, die kurz- und langfristigen Auswirkungen der regulatorischen Änderungen zu bewältigen. Wir verfügen über die Ressourcen, um Sie bei diesen und anderen wichtigen rechtlichen Fragen im Zusammenhang mit dem Geschäftsbetrieb und branchenspezifischen Themen zu unterstützen. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an die Autoren, Ihren Foley-Ansprechpartner, unserenBereich Gesundheitswesen und Biowissenschaften oder unserenBereich Innovative Technologien.