Krebsmedikamente: Strategien zur Patentierung von Erfindungen im Bereich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) sind eine vielversprechende Klasse von Krebsmedikamenten, deren Zulassung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA vorangetrieben wird und deren Marktvolumen rapide wächst, wie in früheren Artikeln dieser Reihe bereits erläutert wurde. Dieser Artikel befasst sich mit Patentstrategien für ADC-Erfindungen.

Einführung

ADCs bieten zahlreiche Möglichkeiten für neue Krebsbehandlungen, Innovationen und Kooperationen zwischen verschiedenen Branchen, da sie drei unterschiedliche Technologien kombinieren: (1) einen Antikörper, (2) einen toxischen Wirkstoff und (3) einen Linker, der beide miteinander verbindet. Obwohl ADCs auf der scheinbar einfachen Idee basieren, die Zielgenauigkeit von Antikörpern zu nutzen, um wirksamere Medikamente an bestimmte Krebszellen zu liefern, sind ADCs komplexe Moleküle, die erhebliche technische, regulatorische und urheberrechtliche Herausforderungen mit sich bringen.

Die Entwicklung einer wirksamen und sicheren ADC-Therapie erfordert in der Tat umfangreiche Forschung und Innovation, um sicherzustellen, dass die richtigen Komponenten auf die richtige Weise kombiniert werden, um Nebenwirkungen, Ineffizienz, Tumorresistenz und pharmakokinetische Profile zu vermeiden, die die Verabreichung des Medikaments unpraktisch machen. In einigen Fällen erfordert die Bewältigung dieser Herausforderungen die Entwicklung neuer Generationen von ADC-Modalitäten unter Verwendung neuartiger Nutzlasten, modifizierter Antikörpergerüste und neuer Wirkstoff-Linker-Freisetzungsmechanismen, wie in Tsuchikama, K.et al., Nature Rev. Clin. Oncol., 21, 203–223; 2024, beschrieben.

Auch wenn die Entwicklung eines wirksamen ADC intensive Forschungsarbeiten erfordert, um die richtige Kombination zu finden, können Patentämter oder Gerichte ADCs als „offensichtliche“ Kombination ansehen, wenn die Komponenten des ADC zuvor für denselben Zweck wie das ADC verwendet wurden. Offensichtlichkeit kann ein großes Hindernis für den Patentschutz von ADC-Innovationen darstellen, wenn die Patentansprüche nicht ausreichend durch Beweise und Patentverfolgungsstrategien gestützt werden.

Strategien zur Bewältigung offensichtlicher Herausforderungen für ADC

Der rechtliche Maßstab für die Offensichtlichkeit

Der derzeitige Rahmen für die Analyse der Offensichtlichkeit wurde durch die Entscheidung des Obersten Gerichtshofs in der Rechtssache KSR International Co. gegen Teleflex Inc., 550 U.S. 398, 418 (2007) festgelegt. Laut KSR muss der Prüfer, wenn eine beanspruchte Erfindung wegen Offensichtlichkeit abgelehnt wird, weil die Erfindung eine Kombination bekannter Elemente zu sein scheint,„einen Grund identifizieren, der eine Person mit durchschnittlichen Kenntnissen auf dem betreffenden Gebiet dazu veranlasst hätte, die Elemente so zu kombinieren, wie es bei der beanspruchten neuen Erfindung der Fall ist“. Siehe KSR, 550 U.S. bei 401. Der Federal Circuit erklärte in Entscheidungen nach KSR weiter, dass die bloße Plausibilität von Kombinationen aus dem Stand der Technik nicht ausreicht, um einen Anscheinsbeweis für die Offensichtlichkeit zu erbringen. Siehe PersonalWeb Tech gegen Apple, 848 F.3d 987, 994 (Fed. Cir. 2017), in dem es heißt:

Die Argumentation scheint lediglich zu besagen, dass ein Fachmann, sobald ihm die beiden Referenzen vorgelegt wurden, verstanden hätte, dass sie kombiniert werden können. Und das reicht nicht aus: Es impliziert keine Motivation, diese beiden Referenzen auszuwählen und zu kombinieren, um zu der beanspruchten Erfindung zu gelangen.

Ein prima facie offensichtlicher Fall kann widerlegt werden, indem objektive Beweise dafür vorgelegt werden, dass die beanspruchte Erfindung zu unerwarteten Ergebnissen geführt hat. Die Entscheidung nach KSR in Bristol-Myers Squibb Co. gegen Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 752 F.3d 967, 977 (Fed. Cir. 2014) entschied, dass „besonders beweiskräftige“ Beweise für unerwartete Ergebnisse „belegen, dass es einen Unterschied zwischen den erzielten Ergebnissen und denen des nächstliegenden Standes der Technik gibt und dass dieser Unterschied von einem Fachmann zum Zeitpunkt der Erfindung nicht zu erwarten gewesen wäre“. 

Daher sollte ein ADC nicht allein deshalb als offensichtlich angesehen werden, weil die verschiedenen Komponenten des ADC bereits bekannt waren. Vielmehr kann der ADC als offensichtlich angesehen werden, wenn eine ausreichende Anleitung oder Motivation zur Kombination der spezifischen Komponenten in derselben Weise wie im beanspruchten ADC nachgewiesen wurde. Selbst wenn eine Motivation besteht, bekannte Komponenten zu einem spezifisch beanspruchten ADC zu kombinieren, kann der ADC dennoch patentierbar sein, wenn er unerwartete Ergebnisse liefert. Daher hängt die Patentierung von ADCs mit bekannten Komponenten oft davon ab, Gründe zu finden, warum ein Fachmann die spezifischen ADC-Komponenten nicht kombinieren würde, oder nachzuweisen, dass der bestimmte ADC im Vergleich zu den Komponenten unerwartete Ergebnisse lieferte, wie weiter unten näher erläutert und veranschaulicht wird.

Demonstration mangelnder Motivation, die behauptete Kombination zu erstellen

1) ADC-Therapieansprüche können nicht offensichtlich sein, da sie Merkmale beschreiben, die der Antikörperteil des ADC allein nicht erfüllen konnte.

Patentansprüche, die eine bestimmte ADC-Therapie abdecken, können aufgrund fehlender Motivation, bekannte Elemente zu dem beanspruchten ADC zu kombinieren, als nicht offensichtlich angesehen werden, wenn der Antikörper und/oder das Konjugat bei einer bestimmten Patientengruppe individuell nicht wirksam war. Beispielsweise überstand das US-Patent 7.575.748 eine Inter-Partes-Review (IPR) aufgrund von Offensichtlichkeit, da das beanspruchte ADC zur Behandlung einer bestimmten Indikation verwendet werden konnte, die der Antikörperanteil des ADC allein nicht behandeln konnte, wie in der unten zitierten Anspruchsformulierung hervorgehoben wird. Siehe Phigenix, Inc. gegen Genentech, Inc. und Immunogen, Inc., IPR2014-00842. Die zugelassenen Ansprüche in US-7.575.748 lauteten:

Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei einem Säugetier, umfassend die Schritte

(i) Identifizieren des Tumors als einen Tumor, der durch eine Überexpression eines ErbB2-Rezeptors gekennzeichnet ist und der auf eine Behandlung mit einem Anti-ErbB-Antikörper nicht oder nur schlecht anspricht, und

(ii) intravenöse Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Konjugats aus einem humanisierten Antikörper huMab 4D5-8, der über eine Thioether-Verbindungsgruppe kovalent mit einem Maytansinoid DM1 verbunden ist, an das Säugetier.

Das US-Patent 7.575.748 zeigt, dass Verfahrensansprüche, die einen aus bekannten Komponenten gebildeten ADC betreffen, auf der Grundlage der Eigenschaften des ADC als zulässig angesehen werden können.

2) Feststellung, dass eine Komponente des ADC nicht empfohlen wurde

Das US-Patent 8.337.856 bezieht sich auf Ansprüche hinsichtlich der Zusammensetzung von ADCs, und nach einer Anfechtung wurden die Ansprüche für gültig befunden, obwohl sie bekannte Antikörper und Konjugate beschrieben. Siehe Phigenix, Inc. gegen Immunogen, Inc., Fall IPR-2014-00676, endgültige schriftliche Entscheidungen vom 27. Oktober 2015 (Dokument 39). Der unabhängige Anspruch 1 des Patents '856 beschreibt:

1. Immunokonjugat, umfassend einen Anti-ErbB2-Antikörper, der an ein Maytansinoid konjugiert ist, wobei der Antikörper huMAb4D5-8 ist.

huMAB4D5-8 wurde in dem Stand der Technik-Produkt Herceptin® kommerzialisiert und in Kombination mit anderen Zytostatika zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Darüber hinaus wurde Maytansinoid bereits als Konjugat mit verschiedenen Antikörpern verwendet. Der Patentanfechtende argumentierte daher, dass es naheliegend sei, Herceptin® mit Maytansinoid zu verwenden.

Der Patentinhaber legte jedoch erfolgreich Beweise vor, die einem Fachmann nahelegen, dass „Herceptin-Maytansinoid-Immunokonjugate bei Patienten in normalem menschlichem Lebergewebe voraussichtlich ein inakzeptables Maß an Antigen-abhängiger Toxizität aufweisen würden“. Siehe Seiten 16–22 von IPR-2014-00676 (Papier 39). Die Kammer befand dieses Argument für überzeugend, da der Patentgegner nicht erklärt hatte, dass ein gewöhnlicher Fachmann angesichts der berichteten Lebertoxizität von Maytansinoid-Immunkonjugaten motiviert gewesen wäre, das beanspruchte ADC herzustellen.

Angesichts dieser Fälle könnten Strategien zur Überwindung von Ablehnungen aufgrund von Offensichtlichkeit gefunden werden, indem festgestellt wird, ob:

• Es sind Probleme hinsichtlich der Toxizität im Zusammenhang mit der toxischen Nutzlastkomponente des ADC oder andere Gründe bekannt, die gegen die Verwendung der toxischen Nutzlast in der beanspruchten Form sprechen, und
• Es wurde bereits zuvor berichtet, dass der Antikörperanteil des ADC allein gegen die angegebene Indikation unwirksam ist.

Wie weiter unten noch näher erläutert wird, wurden die Ansprüche des US-Patents 8.337.856 ebenfalls aufgrund unerwarteter Ergebnisse für gültig befunden, was eine weitere zentrale Strategie für die Erlangung von Patentschutz für ADCs darstellt.

Unerwartete Ergebnisse durch den ADC erzielt

1) Beispiel für ADC-Ansprüche, die aufgrund unerwarteter Ergebnisse als gültig befunden wurden

Die Ansprüche des US-Patents 8.337.856 wurden aufgrund unerwarteter Ergebnisse für gültig befunden, obwohl die Komponenten des beanspruchten ADC bekannt waren.Siehe Immunogen, Inc., IPR-2014-00676 (Papier 39). Insbesondere befand die Kammer, dass die Ansprüche für das Herceptin-Maytansinoid-Immunokonjugat nicht offensichtlich waren, da der Patentinhaber substanzielle Beweise für unerwartet überlegene Ergebnisse im Vergleich zur Zusammensetzung des „nächstliegenden Standes der Technik” vorlegte. Siehe Seiten 23–25, Immunogen, Inc., IPR-2014-00676 (Dokument 39). Der „naheliegendste Stand der Technik” war der Antikörper selbst, und die Ergebnisse zeigten, dass der ADC einige Einschränkungen des „nackten” Antikörpers überwunden hatte.

2) Beispiel für einen Nachweis unerwarteter Ergebnisse, der nicht ausreicht, um die Nicht-Offensichtlichkeit zu begründen

Der Nachweis unerwarteter Ergebnisse kann eine Herausforderung darstellen, wie der Fall Hospira gegen Genentech, IPR2017-00731 (Papier 120, Seite 23 (PTAB, 3. Oktober 2018)) zeigt, in dem die Ansprüche des US-Patents Nr. 7.846.441 für nicht patentierbar befunden wurden. Die Ansprüche des US-Patents Nr. 7.846.441 werden durch Anspruch 1 dargestellt:

1. Verfahren zur Behandlung eines menschlichen Patienten mit einem malignen, fortschreitenden Tumor oder Krebs, der durch eine Überexpression des ErbB2-Rezeptors gekennzeichnet ist, umfassend die Verabreichung einer Kombination aus einem intakten Antikörper, der an das Epitop 4D5 innerhalb der extrazellulären Domänensequenz von ErbB2 bindet, und einem Taxoid in Abwesenheit eines Anthrazyklin-Derivats an den menschlichen Patienten in einer Menge, die wirksam ist, um die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei dem menschlichen Patienten zu verlängern, ohne dass es zu einer Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse insgesamt kommt.

Das von diesem Patent abgedeckte ADC enthält einen Antikörper, der an das Epitop 4D5 innerhalb der extrazellulären Domänensequenz von ErbB2 bindet, sowie ein Taxoid. Eine frühere Veröffentlichung, die gegen dieses Patent vorgebracht wurde, offenbarte denselben Antikörper, der mit einem Taxoid konjugiert und in einem Mausmodell getestet wurde. Der Patentinhaber argumentierte, dass das beanspruchte Verfahren im Vergleich zu früheren Mausstudien unerwartete Ergebnisse beim Menschen lieferte. Die Kammer war jedoch der Ansicht, dass eine Mausstudie ein „zuverlässiger Prädiktor für den Erfolg beim Menschen” ist und dass die Ergebnisse der Mausstudie im Stand der Technik darauf hindeuten, dass das ADC auch beim Menschen wirksam sein würde. Siehe Hospira gegen Genentech, IPR2017-00731 (Papier 120, Seite 26 (P.T.A.B. 3. Oktober 2018).

Darüber hinaus befand die Kammer in der Rechtssache Hospira gegen Genentech, dass die Aussagen des Patentinhabers gegenüber der FDA einen Beweis für die Offensichtlichkeit der Ansprüche darstellten. Der Patentinhaber hatte bei der FDA die Zulassung einer Kombination aus einem ErbB2-bindenden Antikörper (Trastuzumab) und einem Taxoid (Paclitaxel) beantragt, da ein Fachmann aufgrund des gleichen Standes der Technik, der gegen das US-Patent 7.846.441 geltend gemacht wurde, davon ausgehen würde, dass diese Kombination wirksam ist. Daher betrachtete die Kammer die Aussagen des Patentinhabers gegenüber der FDA als Beweis dafür, dass die mit dem beanspruchten ADC erzielten Ergebnisse zu erwarten waren. Siehe Hospira gegen Genentech, IPR2017-00731 (Papier 120, Seiten 27-28 (P.T.A.B. 3. Oktober 2018). 

Das Argument der Nicht-Offensichtlichkeit aufgrund unerwarteter Ergebnisse in der Rechtssache Hospira gegen Genentech scheiterte, da der nächstliegende Stand der Technik eine Kombination derselben Komponenten wie das beanspruchte ADC war. Dementsprechend wird in Fällen, in denen der nächstliegende Stand der Technik zu einem beanspruchten ADC nur eine der Komponenten des ADC offenbart, die Verfügbarkeit vorteilhafter Ergebnisse, die mit dem ADC erzielt wurden, dazu beitragen, dass die Ansprüche zugelassen werden oder einer Anfechtung aufgrund von Offensichtlichkeit standhalten.

Wichtigste Erkenntnisse

Auf der Grundlage der vorstehenden Überlegungen geben wir folgende Hinweise zur Festlegung von Strategien für die Erlangung von Patentschutz für ADCs in Fällen, in denen die Bestandteile des ADC bekannt sind:

1) Wird die Verwendung einer der ADC-Komponenten für das beanspruchte Verfahren nicht empfohlen (z. B. weil sie zu schädlich wäre)?

2) Könnte die ausgewählte Nutzlast die Eigenschaften des Antikörpers beeinträchtigen oder umgekehrt (z. B. Aggregation verursachen, die Löslichkeit verringern oder wichtige posttranslationale Modifikationen des Antikörpers verändern)?

3) Wurden die Komponenten des ADC bereits zur Behandlung derselben Indikationen verwendet, oder gibt es keine Anleitung für die Verwendung einer oder mehrerer der beanspruchten ADC-Komponenten (d. h. fehlt es an Motivation)?

4) Gibt es objektive Belege für unerwartete Ergebnisse aus dem ADC (z. B. verbesserte Wirksamkeit oder Verträglichkeit im Vergleich zu einzelnen Komponenten)?  

Abschließend sei angemerkt, dass die Linkerchemie ebenfalls ein wichtiger Bestandteil des ADC und dessen Patentierbarkeit ist. Der ADC-Linker stand in den oben diskutierten Fällen nicht im Mittelpunkt, da er nicht in den unabhängigen Ansprüchen genannt wurde. Die Kammer analysierte jedoch abhängige Ansprüche, in denen bestimmte nicht spaltbare Linker IPR-2014-00676 genannt wurden, die das US-Patent 8.337.856 weiter vom Stand der Technik unterscheiden würden. Dementsprechend kann die Linkerchemie einem ADC Patentierbarkeit verleihen.

Tatsächlich bietet die Linkerchemie einen fruchtbaren Boden für Innovationen und die Entwicklung neuer Generationen von ADCs. Siehe Tsuchikama, K.et al., Nature Rev. Clin. Oncol., 21, 203–223; 2024. Die Linkerchemie kann beispielsweise dazu verwendet werden, die Menge der toxischen Nutzlast (d. h. das Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper) zu regulieren und zu steuern, wann und wo die Nutzlast freigesetzt wird, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit des ADC zu verbessern. Auch wenn die Linkerchemie an sich nicht neu ist, kann es sein, dass die Motivation fehlt, eine bestimmte Linkerstrategie in einem ADC zu verwenden, weil der Linker die Antikörperstruktur stört, die posttranslationale Modifikation des Antikörpers verändert, Aggregation verursacht oder ein zu hohes oder zu niedriges Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis bewirkt. Daher könnte eine sorgfältige Abwägung des Linkers und seiner Auswirkungen auf die Funktion des ADC auch für den Erhalt des Patentschutzes für das ADC von entscheidender Bedeutung sein.

Letztendlich hängen erfolgreiche Strategien zur Patentierung von ADCs von den mit dem ADC erzielten Ergebnissen ab und davon, welche Ergebnisse auf der Grundlage des allgemeinen Wissens über die Antikörper, toxischen Wirkstoffe und Linkerchemie, aus denen das ADC besteht, zu erwarten sind.

Weitere Informationen zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) und deren Auswirkungen auf das Gesundheitswesen, die Biowissenschaften und die Technologiebranche finden Sie in den anderen Artikeln unserer Reihe, die Siehierlesen können.

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