FDA-Leitlinien zu Biosimilars heben Glykosylierungsprofile hervor und erhöhen den strategischen Wert von Patenten, die durch Glykosylierung definierte Antikörper abdecken
Die Leitlinien der FDA vom September 2025 verlangen bei der Bewertung von Protein-Biosimilars eine detaillierte Charakterisierung der posttranslationalen Modifikationen (PTMs), insbesondere der Glykosylierung. Herstellungsprozesse beeinflussen die Proteineigenschaften über die Primärsequenz hinaus, einschließlich der PTMs. Diese Eigenschaften sind entscheidend für die klinische Funktion und für die Beurteilung, ob ein Biosimilar einem Referenzprodukt „in hohem Maße ähnlich” ist. Bei Antikörpern ist das Glykosylierungsprofil für die Funktion und Wirksamkeit besonders wichtig. Dieser regulatorische Fokus erhöht den strategischen Wert von Patenten, die Antikörper mit spezifischen Glykosylierungsprofilen abdecken.
FDA-Empfehlungen zur Charakterisierung Glykosylierung
Die FDA-Leitlinien unterstreichen die Notwendigkeit für Sponsoren, Glykosylierungsprofile, insbesondere für Antikörper, bei der Beantragung einer klinischen Zulassung und/oder beim Nachweis der Biosimilarität gründlich zu charakterisieren. Die Glykosylierungsprofilierung sollte die Art, den Ort und den Grad der Glykosylierung, die Verteilung über Isoformen und den Umfang der Glykanheterogenität, die sich aus den Expressionssystemen und Herstellungsbedingungen ergibt, umfassen. Siehe Seite11 der Leitlinien. Die FDA erkennt ausdrücklich an, dass subtile Unterschiede in der Glykosylierung die Wirksamkeit und klinische Leistung erheblich beeinflussen können. Von Sponsoren wird erwartet, dass sie verstehen, wie Herstellungsentscheidungen, wie z. B. Expressionswirt, Kulturbedingungen und Reinigungsmethoden, die Glykosylierung oder Glykationsheterogenität beeinflussen können und wie sich diese Unterschiede auf die Sicherheit und Wirksamkeit auswirken können. Siehe z. B. Seiten 7–8.
Die FDA gewährt Sponsoren Flexibilität bei der Auswahl analytischer Methoden für die Einreichung von Biosimilar-Anträgen, einschließlich funktioneller Assays und nicht validierter Methoden. Die FDA-Leitlinien besagen jedoch, dass „die zur Charakterisierung des Produkts verwendeten Methoden wissenschaftlich fundiert und für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sein sowie reproduzierbare und zuverlässige Ergebnisse liefern sollten“. Siehe Seiten 11–12.
FDA-Forschung bekräftigt den regulatorischen Fokus
Die Forschung der FDA im Bereich der schnellen Glykananalyse unterstützt diesen regulatorischen Schwerpunkt. Beispielsweise entwickelten Wissenschaftler der FDA einen Lektin-Microarray für die schnelle und genaue Glykan-Profilierung intakter therapeutischer Antikörper, wodurch bedeutende Unterschiede zwischen Biosimilars und Referenzprodukten aufgezeigt werden konnten. Diese von der FDA entwickelte Technologie ermöglicht eine vergleichende Glykan-Profilierung mit hohem Durchsatz und entspricht damit den regulatorischen Erwartungen der Behörde. Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass die Glykosylierung bei der Bewertung von Antikörpern und Biosimilar-Produkten für die behördliche Zulassung eine immer zentralere Rolle spielt.
Strategische Implikationen für den Patentschutz
Die FDA empfiehlt, eine hohe Glykanähnlichkeit mit dem Referenzprodukt nachzuweisen, um die Standards für Biosimilars zu erfüllen. Diese regulatorische Betonung detaillierter Glykosylierungsmuster schafft Möglichkeiten, den Patentschutz für Antikörper zu verlängern, die durch spezifische Glykosylierungsprofile definiert sind. Solche Patente bieten einen alternativen Weg zur Exklusivität und ergänzen traditionelle Ansätze. Diese Anforderungen stellen jedoch auch Herausforderungen dar, wenn es darum geht, ausreichende Daten zur Glykancharakterisierung zu generieren, Kosten zu verwalten und wirksame Patentansprüche zu sichern.
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Die Grundlage für die Bewertung und den Nachweis der Biosimilarität zwischen einem vorgeschlagenen Produkt und seinem Referenzprodukt bilden analytische Studien, die belegen, dass das vorgeschlagene Produkt trotz geringfügiger Unterschiede in klinisch inaktiven Bestandteilen, die nicht der Wirksamkeit dienen, dem Referenzprodukt in hohem Maße ähnlich ist. Der Nachweis, dass das vorgeschlagene Produkt biosimilar zum Referenzprodukt ist, umfasst eine robuste Charakterisierung des vorgeschlagenen Produkts, einschließlich vergleichender physikalisch-chemischer und funktioneller Studien mit dem Referenzprodukt. Die aus diesen Studien gewonnenen Informationen sind für die Entwicklung eines vorgeschlagenen Produkts als Biosimilar erforderlich.
