El Tribunal Federal de Apelaciones adopta una visión restrictiva de la expectativa razonable de éxito
La decisión del Tribunal Federal de Apelaciones en el caso Acorda Therapeutics, Inc. contra Roxane Laboratories, Inc. abordó varios aspectos de la doctrina de la obviedad. Anteriormente escribimos sobre el impacto de una patente bloqueante en la consideración de indicios objetivos de no obviedad. Aquí analizamos el tratamiento que le dio el tribunal al requisito de una expectativa razonable de éxito.
Las patentes de Acorda Ampyra® en cuestión
Las patentes de Ampyra® incluidas en el Orange Book incluyen las cuatro patentes de Acorda en cuestión en este caso: las patentes estadounidenses n.º 8.007.826, 8.663.685, 8.354.437 y 8.440.703, y una patente anterior con licencia de Elan, la patente estadounidense n.º 5.540.938. La reivindicación independiente 6 de la patente '826 es representativa a los efectos de este artículo:
Método de dosificación para proporcionar 4-aminopiridina [(«4-AP»)] en una concentración terapéuticamente eficaz con el fin de mejorar la marcha en un ser humano con esclerosis múltiple que lo necesite, dicho método comprende:
iniciar la administración de 4-AP mediante la administración oral a dicho ser humano de una composición de liberación sostenida de 10 miligramos de 4-AP dos veces al día durante un día sin un período previo de titulación de 4-AP, y, a continuación,
mantener la administración de 4-AP mediante la administración oral a dicho ser humano de una composición de liberación sostenida de 10 miligramos de 4-AP dos veces al día[] sin un periodo posterior de titulación de 4-AP,
con lo que se mantiene en el ser humanouna relación CmaxSS:CminSS in vivo de 1,0 a 3,5 y unCavSS de 15 ng/ml a 35 ng/ml.
Según la decisión del Tribunal Federal de Apelaciones, Acorda demostró en ensayos clínicos que, siguiendo la pauta posológica reivindicada, el 4-AP podía mejorar la capacidad de caminar en personas con esclerosis múltiple y evitar los graves efectos secundarios tóxicos que habían impedido su uso clínico en el pasado.
La decisión del Tribunal de Distrito
Esta apelación surgió del litigio ANDA contra Roxane, Mylan Pharmaceuticals Inc. y Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Los demandados impugnaron la validez a la luz de una serie de estudios clínicos sobre el tratamiento de la esclerosis múltiple con 4-AP:
- Se confió en Stefoski para demostrar que el 4-AP podía mejorar la marcha en pacientes con esclerosis múltiple.
- Se confió en Davis por mostrar una mejora en las tareas motoras en los 60 minutos siguientes a la administración de 4-AP en dosis tan bajas como 10 mg.
- Se confió en Van Diemen y Polman para demostrar los efectos a largo plazo de la administración de una dosis estable de 4-AP (ya que tanto Stefoski como Davis realizaron ensayos de un solo día).
- Polman también fue citado por enseñar a administrar una dosis de 10-50 mg/día.
- Bever Me citaron por demostrar que una concentración sérica de 30-59 ng/mL puede ser adecuada para inducir mejoras en algunos déficits neurológicos asociados con la esclerosis múltiple, y que los niveles séricos de 4-AP a 104 ng/mL podrían provocar efectos secundarios graves, como convulsiones.
- Se citó a Bever II (un artículo de revisión) por concluir, a partir de varios ensayos, que el 4-AP puede provocar convulsiones en dosis más altas y que, por lo tanto, puede ser útil utilizar formulaciones de liberación controlada para minimizar la toxicidad.
- Se recurrió a Schwid (patrocinado por Elan para probar la eficacia y seguridad de la formulación de liberación prolongada de Elan) para demostrar que el 4-AP tenía un efecto beneficioso sobre la función motora. La pauta posológica utilizada en este estudio fue de 17,5 mg de 4-AP de liberación prolongada dos veces al día durante una semana. Schwid concluyó que el 4-AP proporcionaba cierta mejora en la marcha cronometrada, pero no tenía un efecto significativo sobre la impresión global de la afección.
- Goodman I (el primer ensayo fallido de Acorda con 4-AP para tratar la esclerosis múltiple) informó de un estudio en el que se utilizaron dosis de 20-80 mg/día y se observó cierta mejora en la marcha, pero también se produjeron efectos adversos, como convulsiones, con dosis superiores a 40 mg/día.
El tribunal de distrito consideró que el estado de la técnica proporcionaba una motivación para probar, con una expectativa razonable de éxito, una dosis de 10 mg dos veces al día de 4-AP de liberación prolongada para mejorar la marcha en pacientes con esclerosis múltiple. En concreto, el tribunal de distrito se basó en Schwid para revelar la mejora en la capacidad para caminar mediante la administración de 17,5 mg de 4-AP dos veces al día, y en Goodman para revelar la mejora en la marcha utilizando 10-40 mg de 4-AP dos veces al día. Dado que el artículo de revisión de Bever II informaba de que dosis más altas de 4-AP podían provocar convulsiones, el tribunal de distrito consideró que era razonable esperar que fuera preferible la dosis más baja de 10 mg de 4-AP revelada por Goodman.
La decisión del Tribunal Federal de Apelaciones
La decisión del Tribunal Federal de Apelaciones fue redactada por el juez Taranto. El juez Dyk se sumó a la decisión. El juez Newman presentó
En la apelación, Acorda impugnó la conclusión de «una expectativa razonable de éxito basada en Schwid y Goodman a la luz de la totalidad del estado de la técnica». En particular, Acorda argumentó que «Schwid se aleja de la invención reivindicada y que el estado de la técnica enseña la administración de un régimen de dosificación titulada en lugar de un régimen de dosificación estable, como exige la invención reivindicada». Acorda se remitió a Bever II y a un artículo de revisión más reciente de Solari, que concluía que el 4-AP no era un tratamiento seguro y eficaz para la esclerosis múltiple. Acorda también hizo hincapié en que Elan, titular de la patente de la formulación de liberación prolongada del 4-AP, había abandonado sus intentos de desarrollar el 4-AP para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
El Tribunal Federal de Apelación rechazó los argumentos de Acorda, explicando que no se requiere una «prueba concluyente de eficacia» para determinar la obviedad. El Tribunal Federal de Apelación coincidió con el tribunal de distrito en que los informes sobre el estado de la técnica que indican que el tratamiento con 4-AP puede mejorar la marcha en pacientes con esclerosis múltiple respaldaban una expectativa razonable de éxito. Por ejemplo, el Tribunal Federal de Apelación coincidió con el tribunal de distrito en que Schwid no descartaba el uso de 4-AP para mejorar la marcha, aunque los pacientes no informaran de una mejora significativa en la impresión global de su estado, ya que la impresión global «no es la cuestión».
El Tribunal Federal de Apelación desestimó los argumentos de Acorda de que la técnica anterior solo enseñaba regímenes de dosificación titulada, al considerar que, aunque los estudios «utilizaban un esquema de dosificación titulada para evitar los efectos adversos causados por comenzar con dosis más altas», la técnica anterior en su conjunto no indicaba que fuera necesaria una dosificación titulada. Más bien, la técnica anterior revelaba un consenso en que el 4-AP no induce convulsiones en dosis más bajas. El Tribunal Federal de Apelación también señaló el testimonio de expertos que respaldaba la conclusión de que un régimen de dosificación estable es un objetivo general del desarrollo de fármacos, por lo que una persona con conocimientos medios en la materia estaría motivada para identificar una dosis estable dentro del estrecho rango revelado por el estado de la técnica.
El Tribunal Federal de Apelación concluyó que «el tribunal de distrito no cometió un error manifiesto al determinar que una persona con conocimientos técnicos habría consultado ambas referencias [Schwid y Goodman], habría considerado sus limitaciones y habría tenido una expectativa razonable de éxito en cuanto a la eficacia de 10-20 mg de 4-AP dos veces al día para mejorar la marcha». Por lo tanto, las referencias del estado de la técnica proporcionaron «una base suficiente para que el tribunal de distrito concluyera que existían expectativas razonables de éxito», aunque los estudios del estado de la técnica nunca maduraron hasta convertirse en un método eficaz para tratar la esclerosis múltiple.
Dissent del juez Newman
El juez Newman criticó la decisión mayoritaria por ignorar que «el trabajo con 4-AP se abandonó debido a la imposibilidad de equilibrar la eficacia potencial del compuesto con su toxicidad». El juez Newman consideró que el estado de la técnica revelaba el objetivo de lograr una dosis baja y estable de 4-AP para el tratamiento de la esclerosis múltiple, pero no logró alcanzar este objetivo. El juez Newman señaló que el Dr. Goodman había testificado en el juicio que el resultado de la prueba de marcha cronometrada «no era en absoluto significativo» y que, si bien el estudio Goodman I mostraba un aumento de los beneficios al aumentar la dosis de 20 a 50 mg/día, también mostraba que las dosis más altas producían efectos adversos. Por el contrario, Acorda descubrió que «el efecto del 4-AP no aumentaba con el aumento de la dosis», y fue ese avance lo que llevó a Acorda a realizar más estudios que condujeron a la invención. En opinión del juez Newman, la invención reivindicada «contradecía las enseñanzas de todos los estudios anteriores» y no debería haberse considerado obvia.
Centrándonos en el efecto declarado
Al confirmar la conclusión de que existía una expectativa razonable de éxito, el Tribunal Federal de Apelación citó informes sobre el estado de la técnica directamente relacionados con la indicación reivindicada de mejora de la marcha y pasó por alto evaluaciones negativas diferentes o más generales sobre la utilidad del 4-AP para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La conclusión del Tribunal Federal de Apelación de que varias décadas de fracasos en el desarrollo del 4-AP como tratamiento para la esclerosis múltiple no socavaban los resultados positivos específicos relacionados con la mejora de la marcha pone de relieve el alcance limitado de la investigación sobre la expectativa razonable de éxito.
