Médecine personnalisée : aperçu des questions juridiques actuelles

Dans son discours sur l'état de l'Union du 20 janvier 2015, le président Obama a attiré l'attention de la nation sur les promesses de la médecine personnalisée en annonçant le lancement de l'initiative « Precision Medicine Initiative » (PMI). En annonçant cette initiative lors de son discours, qui devait être financée à hauteur de 215 millions de dollars dans le budget 2016 du président, ce dernier a donné à une grande partie de la nation un premier aperçu des avantages considérables que pourrait apporter une meilleure adaptation des traitements médicaux à chaque patient par les médecins. Cette attention portée aux caractéristiques uniques de chaque patient – son environnement, son mode de vie et, surtout, ses caractéristiques génétiques – permet de mettre en place des thérapies ciblées qui sont plus susceptibles d'être efficaces, moins susceptibles d'entraîner des effets secondaires indésirables et, dans de nombreux cas, plus rentables pour le patient et la société dans son ensemble que les approches actuelles de nombreuses maladies différentes.

Le PMI est un effort multidisciplinaire de grande envergure visant à favoriser le développement de la médecine personnalisée. Les fonds destinés au PMI ont été alloués à différentes agences gouvernementales comme suit : (1) les National Institutes of Health (NIH) pour développer une cohorte nationale qui faciliterait la compréhension et jetterait les bases de nouvelles méthodes de recherche ; (2) le NIH Cancer Institute pour identifier les facteurs génomiques du cancer et des approches thérapeutiques plus efficaces ; (3) la FDA, afin de faire progresser le développement de bases de données de haute qualité pour soutenir la structure réglementaire nécessaire à l'innovation dans le domaine de la médecine de précision ; et (4) le Bureau du coordinateur national pour les technologies de l'information dans le domaine de la santé, afin de développer des normes d'interopérabilité pour traiter les questions de confidentialité et permettre l'échange sécurisé de données entre différents systèmes.[1] L'aspect le plus ambitieux de cette initiative est peut-être son appel à la constitution d'une cohorte d'un (1) million de patients volontaires, qui impliquerait les individus en tant que partenaires actifs dans l'entreprise et non pas seulement en tant que patients ou sujets de recherche. [2]

La médecine personnalisée, souvent appelée « médecine de précision », est le résultat de technologies émergentes qui permettent aux scientifiques et aux médecins de s'appuyer sur ce qui a longtemps été une priorité dans le diagnostic des maladies, à savoir les caractéristiques individuelles du patient (par exemple, ses antécédents familiaux, sociaux et médicaux, ainsi que les symptômes présentés). Le développement du séquençage génétique et la découverte et l'utilisation de biomarqueurs [3] ont désormais donné aux cliniciens de nouveaux outils pour mieux diagnostiquer les patients et développer des traitements plus ciblés. À titre d'exemple, avant l'avènement du séquençage génétique, un essai clinique d'un traitement contre le cancer pouvait afficher un taux de réussite de vingt-cinq pour cent (25 %), ce qui, selon le type de cancer et les autres thérapies disponibles à l'époque, pouvait être considéré comme un résultat assez satisfaisant. Cependant, même avec ce degré d'efficacité, sur quatre (4) patients traités, un seul (1) patient aurait bénéficié du médicament. Les trois (3) autres patients n'auraient tiré aucun bénéfice et auraient également été exposés aux effets secondaires indésirables du traitement.

Aujourd'hui, le séquençage génétique peut permettre d'identifier le sous-groupe de patients présentant une mutation génétique spécifique qui serait le plus susceptible de répondre à un traitement particulier, ce qui augmente considérablement le taux de réussite d'un médicament donné. Dans de nombreux cas, le séquençage génétique fournira aux médecins les informations nécessaires pour ne prescrire un médicament qu'aux patients susceptibles d'y répondre et éviter de traiter d'autres patients avec un médicament particulier lorsque ce traitement a peu de chances d'être efficace. Cet avantage est emblématique de l'une des caractéristiques les plus importantes de la médecine personnalisée, communément appelée « le bon traitement, pour le bon patient, au bon moment ».

La médecine personnalisée est reconnue pour améliorer considérablement les résultats pour les patients. Par exemple, il a été rapporté que le taux de survie à 5 ans pour la leucémie myéloïde a doublé après l'introduction de l'imatinib (un traitement ciblé), le taux de survie à 5 ans pour le cancer colorectal a augmenté de quinze pour cent (15 %) après la découverte de récepteurs moléculaires associés à la croissance tumorale, et le taux d'hospitalisation a diminué de trente pour cent (30 %) lorsque la warfarine (également connue sous le nom de Coumadin, un anticoagulant fréquemment utilisé) a été dosée en fonction des caractéristiques génétiques du patient.[4] Les économies potentielles pour le système de santé grâce à l'adoption de la médecine personnalisée devraient également être considérables. À titre d'exemple, on estime que la fréquence de la chimiothérapie pourrait être réduite de trente-quatre pour cent (34 %) chez les femmes atteintes d'un cancer du sein si elles subissaient toutes un test génétique avant le traitement.[5] Malgré les avantages évidents offerts par la médecine personnalisée, il existe un certain nombre de questions juridiques et politiques, notamment celles liées à l'autorisation des produits par la FDA, aux droits de propriété intellectuelle sur les gènes et les informations génétiques, et au remboursement des thérapies ciblées, qui devront être abordées pour que la médecine personnalisée puisse tenir toutes ses promesses.

La FDA et les exigences réglementaires applicables aux produits de médecine personnalisée

Lorsque la loi fédérale américaine sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) a été adoptée en 1938, le terme « médecine personnalisée » n'avait pas encore été inventé. Par conséquent, les activités de surveillance de la Food and Drug Administration (FDA) liées à la médecine de précision[6] ou personnalisée découlent du rôle de la FDA dans la réglementation des médicaments, des produits biologiques et des dispositifs médicaux plutôt que d'exigences spécifiques pour les produits de « médecine personnalisée ». Ces activités de surveillance sont menées par trois centres d'évaluation des produits médicaux : le Center for Devices and Radiological Health (CDRH), le Center for Drug Evaluation and Research (CDER) et le Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).

Chacun de ces centres applique des ensembles spécifiques de réglementations mettant en œuvre différentes autorités statutaires pour différents produits. Ainsi, les efforts de la FDA en matière de médecine personnalisée ont nécessité une coordination importante, ce qui n'a pas toujours été facile. En 2009, la FDA a créé une équipe dédiée à la médecine personnalisée au sein du Bureau d'évaluation et de sécurité des dispositifs de diagnostic in vitro afin de traiter les questions spécifiques aux diagnostics utilisés en médecine personnalisée et de coordonner la surveillance réglementaire entre les centres chargés des dispositifs et ceux chargés des médicaments/produits biologiques afin d'assurer la cohérence et la rapidité des décisions réglementaires concernant ces produits. Il existe également une équipe multidisciplinaire d'évaluation génomique pour la sécurité (GETS) et le groupe de travail génomique de la FDA, qui est chargé de développer des systèmes pour traiter les demandes réglementaires, y compris les données de séquençage à haut débit.

La médecine personnalisée implique souvent deux produits médicaux : un test diagnostique (un dispositif) et un traitement thérapeutique. Le test diagnostique est généralement réglementé en tant que dispositif médical et peut inclure des tests diagnostiques in vitro ou in vivo (par exemple, l'imagerie diagnostique). Bien que les médicaments et les produits biologiques soient les traitements thérapeutiques les plus évidents dans le domaine de la médecine personnalisée, tous les types de produits réglementés peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques.

La coordination des essais, de la préparation et de la soumission des produits associés peut s'avérer difficile, en particulier lorsque deux entreprises se sont associées pour commercialiser les deux composants. Une autre difficulté réside dans le fait que l'examen de chaque composant par la FDA est généralement effectué par un centre différent.  Dans ses lignes directrices intitulées« In Vitro Companion Diagnostic Devices »(Dispositifs de diagnostic compagnon invitro), la FDA recommande le développement simultané d'un médicament et du dispositif de diagnostic correspondant[7]. Si le dispositif et ses résultats de test sont essentiels à la sécurité et à l'efficacité du médicament, la FDA n'approuvera pas le traitement ou l'utilisation du produit avec le dispositif si elle n'a pas également approuvé/autorisé le dispositif lui-même. Toutefois, la FDA conserve le pouvoir discrétionnaire d'approuver un médicament pour une utilisation avec un dispositif compagnon, même si elle n'a pas encore approuvé/autorisé le dispositif. Dans ce cas, la FDA approuverait/autoriserait le dispositif par la suite, et les promoteurs thérapeutiques pourraient alors réviser l'étiquetage du produit en conséquence.[8]

Si l'objectif de personnaliser les médicaments pour chaque patient promet de grands avantages, la FDA reste confrontée à des défis importants. Les normes d'autorisation de la FDA n'ont pas changé pour les produits de médecine personnalisée et, en réalité, les complexités liées à l'obtention d'autorisations pour ces produits sont souvent plus importantes que pour les produits traditionnels. Une communication précoce avec l'Agence peut aider les demandeurs à comprendre comment relever et surmonter les défis éventuels.

Propriété intellectuelle et médecine personnalisée

On s'attendait à ce que la médecine et la technologie génomiques conduisent à de nouvelles avancées dans la prestation des soins de santé. En effet, lorsque le projet Génome humain a été lancé en 1990 pour séquencer l'ensemble complet de l'ADN du corps humain, l'un des objectifs déclarés du projet était de comprendre les facteurs génétiques des maladies humaines, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies pour leur diagnostic, leur traitement et leur prévention.[9] Ces découvertes sont essentielles à la médecine personnalisée, car elles permettent de mettre au point des thérapies et des stratégies médicales sur mesure en fonction du génome de chaque individu. Cependant, l'impact des progrès de la médecine génomique et de son application au diagnostic et au traitement ne s'est pas limité aux nouveaux traitements et tests : il a également influencé plus de vingt ans de pratique en matière de brevets aux États-Unis en remettant en question ce qui peut ou ne peut pas faire l'objet d'un brevet américain.

Un brevet est un droit de propriété délivré par un gouvernement à un ou plusieurs inventeurs. Aux États-Unis, un brevet permet à son titulaire d'empêcher d'autres personnes de fabriquer, d'utiliser, d'importer, de mettre en vente ou de vendre la technologie brevetée. Cependant, toutes les découvertes ne sont pas brevetables ; seules celles qui répondent aux critères de nouveauté, de non-évidence et d'utilité peuvent être protégées par un brevet. L'exigence d'utilité garantit que l'invention est utile et appartient à une catégorie pour laquelle l'office des brevets est habilité à délivrer des brevets. C'est l'interprétation récente de cette exigence d'utilité (ou plus précisément de ce qui est brevetable) par la Cour suprême des États-Unis qui a modifié la possibilité de breveter les découvertes liées à la médecine personnalisée.

Les diagnostics médicaux sont des outils essentiels pour de nombreuses thérapies personnalisées. Les méthodes diagnostiques peuvent fournir au médecin des informations utiles, voire cruciales, pour traiter un patient. Pendant des décennies, les méthodes diagnostiques qui établissaient un lien entre une caractéristique génétique et une option thérapeutique étaient systématiquement considérées comme brevetables aux États-Unis, à condition que ces méthodes soient nouvelles et non évidentes. Cependant, la Cour suprême a changé ce paradigme dans sa décision Mayo Collaborative Servs. c. Prometheus Labs., Inc., 132 S.Ct. 1289, 1296 (2012). Dans l'affaire Mayo, la Cour suprême a déterminé que certaines analyses diagnostiques, telles que les tests diagnostiques qui établissent une corrélation entre la santé ou la maladie d'un patient, ne sont pas brevetables lorsque seule la corrélation entre le résultat du diagnostic et l'état de santé du patient fait l'objet du brevet. La Cour suprême a estimé à l'unanimité que les méthodes de diagnostic revendiquées de manière générale ne sont pas brevetables, car elles tentent de breveter une loi de la nature. En conséquence, les demandes de brevet revendiquant des méthodes de diagnostic font désormais l'objet d'un examen plus critique en termes de brevetabilité, de nouveauté et de non-évidence.

Un an après avoir limité la portée des brevets sur les méthodes diagnostiques, la Cour suprême des États-Unis s'est penchée sur la question de savoir si les gènes humains isolés pouvaient faire l'objet d'un brevet. Dans l'affaire Ass'n. for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc., 133 S.Ct. 2107 (2013), la Cour suprême des États-Unis a, à l'unanimité, retiré de la brevetabilité les gènes et fragments de gènes isolés et naturels, une catégorie de découvertes qui a été un moteur important de l'industrie biotechnologique au cours des dernières décennies. Myriad commercialisait un test génétique permettant de confirmer la présence des mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2, responsables de la majorité des cancers héréditaires du sein et des ovaires. Myriad détenait les droits exclusifs pour fournir ce test aux États-Unis en vertu d'au moins sept brevets cédés ou concédés sous licence exclusive par l'université de l'Utah. Les droits de brevet couvraient les gènes isolés du corps humain, les gènes synthétiques ou artificiels, les fragments de gènes et l'utilisation des gènes pour effectuer des dépistages et des tests diagnostiques. La Cour suprême a toutefois estimé que les droits de brevet sur les gènes entiers non modifiés et les fragments de gènes étaient invalides car ils revendiquaient un produit naturel. La décision Myriad a depuis été étendue à tout produit naturel isolé, présent à l'état naturel et non modifié, tel que les protéines, les anticorps et les extraits de plantes.

La médecine personnalisée a également soulevé de nouvelles questions liées à la propriété des informations génétiques. Par exemple, Myriad, par le biais de son service de tests génétiques, a collecté une grande quantité d'informations génétiques et médicales à partir des tests qu'elle a proposés. Ces informations peuvent fournir des indications pour de nouveaux tests génétiques et sur des variantes génétiques liées à des maladies autres que celles ciblées par les tests de Myriad. Quatre patients, représentés par l'American Civil Liberties Union (ACLU), ont récemment déposé une plainte en vertu de la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie (HIPAA) auprès du ministère américain de la Santé et des Services sociaux afin d'obtenir l'accès à des informations génétiques allant au-delà de celles contenues dans le rapport de leurs résultats de test. Les patients souhaitent avoir pleinement accès aux informations génétiques obtenues à partir de leurs tests individuels afin de surveiller de manière proactive leur propre risque de cancer et de pouvoir partager leurs données avec d'autres groupes de recherche. Après avoir initialement refusé de fournir les données aux patients, Myriad a fait marche arrière et a fourni des informations supplémentaires aux quatre clients de l'ACLU. Néanmoins, le porte-parole de l'ACLU a déclaré que le groupe souhaitait une décision officielle soutenant le droit des patients à accéder à leurs informations génétiques[10].

Préoccupations relatives au remboursement

Bien que la médecine personnalisée puisse améliorer les résultats des soins prodigués aux patients et réduire les coûts des soins, le remboursement reste un défi permanent pour ce secteur industriel. Comme condition préalable au remboursement, le développeur/fabricant doit établir la couverture par le biais de processus qui, pour la plupart, sont encore propres à chaque payeur. En d'autres termes, chaque payeur aura ses propres exigences en matière de données qui devront être satisfaites, et chaque payeur devra être convaincu séparément qu'il doit couvrir le produit spécifique. Dans le cadre du processus de couverture, le fabricant doit être en mesure de prouver la sécurité du produit, son efficacité clinique et, pour certains payeurs, son efficacité économique. Dans certains cas, les payeurs peuvent également exiger des preuves cliniques démontrant que le produit est plus efficace que les produits déjà couverts ou qu'il est particulièrement utile pour une population clinique spécifique.

À des fins thérapeutiques, la couverture exige généralement que le produit soit approuvé par la FDA pour au moins une utilisation. Pour les tests diagnostiques, il existe actuellement une plus grande latitude pour les tests développés en laboratoire (LDT), bien que les paramètres de la FDA exigent une planification commerciale minutieuse et que le paysage réglementaire des LDT soit actuellement en pleine évolution. Les autres types de tests de laboratoire nécessitent généralement l'approbation de la FDA avant d'être couverts. Un payeur important, le programme fédéral Medicare, a une obligation légale de limiter la couverture aux articles ou services médicalement nécessaires et raisonnables pour le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou d'une blessure (à l'exception des services préventifs limités qui sont spécifiquement couverts).[11] Cette approche fondée sur la « nécessité médicale et le caractère raisonnable » peut limiter les diagnostics pour lesquels un article ou un service sera couvert, voire empêcher certaines personnes (ou catégories de personnes, telles que les patients en soins palliatifs de Medicare qui sont limités aux soins palliatifs) de bénéficier d'une couverture.

Une fois la couverture obtenue, le niveau de remboursement doit encore être fixé, là encore avec chaque payeur. Dans de nombreux cas, le paiement est inférieur à ce qu'espérait le fabricant. Dans certains États, une pression s'exerce pour limiter le montant facturé pour certains médicaments coûteux (même si les frais facturés n'ont souvent que peu de rapport avec le montant que les payeurs paient réellement pour un produit). Certains payeurs fixent le niveau de remboursement au même niveau que celui qu'ils jugent comparable pour des produits déjà couverts, sans reconnaître la valeur « nouvelle génération » du nouveau produit. Rares sont les payeurs, voire aucun, qui prennent en compte les économies prévues en matière d'hospitalisation et d'autres soins cliniques qui peuvent résulter de l'utilisation du produit. Et bien qu'il existe une tendance générale à rémunérer les résultats cliniques positifs et les épisodes de soins plutôt que des articles ou des services spécifiques, cette approche nécessite des changements importants dans le système de prestation actuel, dont les détails restent à déterminer.

Les développeurs de produits de médecine personnalisée doivent disposer d'un plan d'affaires clair dès les premières étapes afin de s'assurer qu'ils disposent des données nécessaires à présenter aux payeurs. Dans certains cas, le besoin de données sur les payeurs devrait même influencer la conception des essais cliniques, et les systèmes de paiement peuvent même influencer le choix des options d'administration des médicaments (par exemple, par voie orale ou intraveineuse). Dès le début du développement d'un produit, le développeur doit s'attendre à un processus long et fastidieux pour atteindre son objectif ultime de couverture et de remboursement. Cependant, il existe déjà des exemples de réussite : de nombreux tests diagnostiques et thérapies ciblées sont déjà disponibles et approuvés pour une utilisation par les patients. En fait, bon nombre de ces tests et thérapies ont même été approuvés pour le paiement par le programme fédéral Medicare, généralement considéré comme un payeur conservateur. Par exemple, les tests génétiques pour certains cancers sont traités dans la décision de couverture locale L24308 de Noridian. Le programme de services de diagnostic moléculaire (MolDX™) a été développé en 2012 afin d'identifier et d'établir la couverture et le remboursement des tests de diagnostic moléculaire, et continue de jouer ce rôle pour de nombreux (mais pas tous) prestataires administratifs de Medicare.

Conclusion

La médecine personnalisée promet d'offrir des traitements adaptés aux caractéristiques uniques de chaque patient, qui sont plus efficaces, moins susceptibles d'entraîner des effets secondaires et potentiellement moins coûteux que bon nombre des thérapies actuellement disponibles. Cependant, avant que les avantages de la médecine personnalisée puissent être pleinement exploités, un certain nombre de défis doivent être relevés. La FDA doit adopter et proposer une voie d'autorisation réglementaire qui tienne compte des problèmes propres aux produits de médecine personnalisée, les questions de propriété intellectuelle doivent être résolues de manière à continuer d'encourager le développement de produits nouveaux et innovants tout en favorisant la collaboration et le partage d'informations, et les payeurs doivent adopter des politiques de remboursement clairement définies qui reflètent la valeur apportée par les tests et les produits personnalisés.

Notes de fin d'ouvrage

¹Communiqué ^{de presse}, Maison Blanche, FICHE D'INFORMATION : Initiative du président Obama en faveur de la médecine de précision (30 janvier 2015), https://www.whitehouse.gov/the-press-office/2015/01/30/fact-sheet-president-obama-s-precision-medicine-initiative

2Programme de cohorte de l'initiative sur la médecine ^{de précision}, https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program (dernière consultation le 13 juin 2016).

^3AUn « biomarqueur » est « [une] molécule biologique présente dans le sang, d'autres liquides organiques ou tissus, qui est le signe d'un processus normal ou anormal, ou d'une affection ou d'une maladie. Un biomarqueur peut être utilisé pour évaluer la réponse de l'organisme à un traitement contre une maladie ou une affection. »  Voir le dictionnaire des termes liés au cancer du NCI, http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45618 (dernière consultation le 13 juin 2016).

^{4Personalized}Medicine 101 – Improving Patient Care in the 21st Century, http://www.personalizedmedicinecoalition.org/Userfiles/PMC-Corporate/file/Personalized_Medicine_101_fact-sheet.pdf (dernière consultation le 13 juin 2016).

^5Id.

^{6 À}la suite de l'initiative de la Maison Blanche, la FDA a désormais adopté le terme « médecine de précision » – voir Precision Medicine, http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PrecisionMedicine/default.htm (dernière consultation le 13 juin 2016).

7Dispositifs diagnostiques compagnons ⁱⁿvitro : lignes directrices à l'intention de l'industrie et du personnel de la Food and Drug Administration (6 août 2014), http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM262327.pdf.

^8Id.

⁹Fiche d'information ^{du NIH}: Le projet génome humain, http://report.nih.gov/nihfactsheets/ViewFactSheet.aspx?csid=45 (dernière consultation le 13 juin 2016).

^{10 patients}contestent Myriad Genetics pour avoir accès à leurs données génétiques (19 mai 2016), https://www.statnews.com/2016/05/19/myriad-genetics-hipaa-access/

^11Pourune explication détaillée de la couverture et du processus de remboursement de Medicare, consultez le Guide des innovateurs pour naviguer dans Medicare, version 3 (2015), www.cms.gov/Medicare/Coverage/CouncilonTechInnov/Downloads/Innovators-Guide-Master-7-23-15.pdf

Ressources supplémentaires

The Case for Personalized Medicine (4e éd. 2014), http://www.personalizedmedicinecoalition.org/Userfiles/PMC-Corporate/file/pmc_case_for_personalized_medicine.pdf (dernière consultation le 13 juin 2016).

Programme de cohorte de l'initiative sur la médecine de précision - Établir les bases de la recherche pour la médecine du XXIe siècle (17 septembre 2015), https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf

Rôle de la FDA dans l'initiative « Precision Medicine Initiative », http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PrecisionMedicine/default.htm (dernière consultation le 13 juin 2016).

Robert Bahr, Forum des directeurs : blog des dirigeants de l'USPTO, mise à jour des directives à l'intention des examinateurs concernant l'admissibilité des objets brevetables (5 mai 2016), http://www.uspto.gov/blog/director/entry/update_to_examiner_guidance_on

Donald Zuhn, Patentable Subject Matter Eligibility Guidance – Example on Screening for Gene Alterations(Guide sur l'admissibilité des objets brevetables – Exemple de dépistage des altérations génétiques), 9 juin 2016, http://www.patentdocs.org/patentable-subject-matter/

Palmetto GBA, Programme de diagnostic moléculaire (MoIDX) - Normes et exigences en matière de couverture, de codage et de tarification (M00106) (Version 11.0, mai 2016) http://palmettogba.com/Palmetto/moldx.Nsf/files/MolDX_Manual.pdf/$File/MolDX_Manual.pdf (dernière consultation le 13 juin 2016).

++Cet article a été publié pour la première fois par l' Association of Corporate Counsel.