Médicaments anticancéreux (conjugués anticorps-médicaments) : le point de vue de la FDA

Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) constituent une classe innovante de composés anticancéreux puissants. Les ADC sont largement utilisés dans le traitement des hémopathies malignes et des tumeurs solides.

Contrairement aux traitements chimiothérapeutiques conventionnels à base de médicaments, qui sont principalement associés à une spécificité et à un bénéfice thérapeutique modestes, les ADC sont composés de trois éléments essentiels : (1) un anticorps monoclonal ; (2) lié à un médicament cytotoxique ; et (3) un groupe de liaison chimique. Il s'agit d'une classe de médicaments ciblés composés d'une charge utile liée à un anticorps monoclonal (mAbs) qui est conçue pour libérer spécifiquement sa charge utile au niveau du site tumoral. Les ADC sont capables d'apporter un bénéfice clinique en termes de destruction ciblée des cellules cancéreuses tout en épargnant les tissus sains et en réduisant les effets secondaires systémiques causés par la toxicité hors tumeur. Les ADC sont de plus en plus utilisés en association avec d'autres agents, notamment dans le cadre de traitements anticancéreux de première intention.

La partie anticorps cible un antigène spécifique à la surface des cellules exprimé par les cellules tumorales et/ou les cellules du microenvironnement tumoral. L'anticorps agit comme un vecteur qui délivre la charge cytotoxique à l'intérieur de la masse tumorale. Néanmoins, le développement des ADC présente des défis, notamment : (a) une faible sélectivité tumorale lorsque les antigènes cibles ne sont pas exclusivement exprimés par les cellules cancéreuses ; (b) la libération prématurée du médicament cytotoxique dans la circulation sanguine en raison de l'instabilité du lieur ; et (c) le développement de mécanismes de résistance tumorale à la charge utile. Ces facteurs peuvent contribuer à une diminution de l'efficacité et/ou à l'absence d'amélioration de la sécurité par rapport aux agents cytotoxiques non conjugués.

Les ADC sont soumis à toutes les lois et réglementations applicables aux produits biologiques, y compris celles régissant le développement de produits dans le cadre des exemptions pour les nouveaux médicaments à l'étude (IND), les essais et l'autorisation, comme indiqué à la section 351 de la loi sur les services de santé publique (42 U.S.C. 262). En mars 2024, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié des lignes directrices sur les considérations pharmacologiques cliniques relatives aux conjugués anticorps-médicaments. Les lignes directrices de la FDA décrivent spécifiquement les considérations pharmacologiques cliniques des programmes de développement des ADC. 

Les directives de la FDA comprennent des informations relatives aux considérations réglementaires dans les domaines suivants :

1. Considérations clés relatives aux stratégies de dosage de l'ADC, y compris les stratégies de dosage et les considérations externes et intrinsèques relatives au dosage.
2. Pharmacologie clinique, y compris les approches bioanalytiques, la réponse à la dose et à l'exposition, les facteurs intrinsèques à prendre en compte et la pharmacogénomique.
3. Évaluation du produit sur l'intervalle QTc (mesure effectuée à partir d'un électrocardiogramme utilisé pour évaluer certaines propriétés électriques du cœur).
4. Immunogénicité, et
5. Interactions médicamenteuses.

Comme le montrent clairement la nature exhaustive des recommandations de la FDA et les autorisations figurant dans le tableau ci-dessous, les ADC offrent une nouvelle approche pour le traitement ciblé du cancer. La diversification des cibles antigéniques et des charges bioactives élargit rapidement le champ d'application des ADC dans le traitement des tumeurs. De plus, les nouveaux formats de protéines vectorielles ainsi que les anticorps monoclonaux ciblant le microenvironnement tumoral devraient améliorer la distribution intratumorale ou l'activation des ADC, et par conséquent leur activité anticancéreuse. Comme pour de nombreux agents oncologiques, la toxicité reste un enjeu majeur dans le développement des ADC et une meilleure compréhension et gestion des toxicités liées aux ADC sera essentielle pour leur optimisation future.

Ces ADC représentent une avancée significative dans le traitement du cancer. Il est important que les entreprises examinent attentivement leurs programmes de développement afin d'accélérer le processus d'examen et d'approbation par la FDA. Ces nouvelles modalités de traitement profitent à la fois aux entreprises et aux patients. L'équipe d'experts en réglementation et en essais cliniques de la FDA de Foley peut aider les entreprises à naviguer dans le processus de développement de produits et de soumission, d'examen et d'approbation par la FDA.

En octobre 2023, 15 ADC ont été approuvés par la FDA pour une commercialisation à des fins cliniques en oncologie, comme le montre le tableau ci-dessous.

Pour obtenir des ressources supplémentaires sur les conjugués anticorps-médicaments (ADC) et leur impact sur les secteurs des soins de santé, des sciences de la vie et des technologies, cliquez ici pour lire les autres articles de notre série.

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