Suivi de vos données — Ce que vous devez savoir sur le projet de lignes directrices de la FDA concernant l'intégrité des données pour les études de biodisponibilité et de bioéquivalence in vivo

Compte tenu des problèmes d'intégrité des données qui ont été mis au jour dans le passé, en avril 2024, la Food and Drug Administration (FDA) a publié un projet de lignes directrices à l'intention des demandeurs et des responsables des sites d'essais cliniques, contenant des recommandations sur la manière d'assurer et de maintenir l'intégrité des données pour les parties cliniques et bioanalytiques des études de biodisponibilité (BA) et de bioéquivalence (BE) soumises à l'appui des demandes d'autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments expérimentaux (IND), des demandes d'autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments (NDA) et des demandes abrégées d'autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments (ANDA). Les recommandations sont disponibles sur le site de la FDA.

Outre les aspects cliniques et bioanalytiques des études BA et BE, la FDA constate de plus en plus souvent des violations des bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP) liées à l'intégrité des données lors des inspections des installations.

Compte tenu des graves conséquences juridiques et réglementaires associées aux problèmes d'intégrité des données, il est très important que les promoteurs et les sites d'essai mettent en œuvre des stratégies significatives et efficaces pour gérer leurs risques en matière d'intégrité des données, en s'appuyant sur leur compréhension des processus et leur gestion des connaissances en matière de technologies et de contrôles des modèles commerciaux, afin de se protéger contre les problèmes potentiels d'intégrité des données et de permettre leur détection précoce.

Définition de l'intégrité des données

L'intégrité des données est définie par la FDA comme « l'exactitude, l'exhaustivité et la fiabilité des données ». Les principes fondamentaux en matière de données, à savoir l'attributabilité, la lisibilité, la contemporanéité, l'originalité et l'exactitude (ALCOA), servent de cadre aux pratiques de gestion et de documentation des données qui contribuent à garantir l'exactitude, la fiabilité et l'exhaustivité des données générées à l'appui du développement de médicaments, des soumissions réglementaires et de la surveillance post-commercialisation.

La FDA attend des dirigeants ayant des responsabilités exécutives qu'ils instaurent une culture de la qualité dans laquelle le personnel comprend que l'intégrité des données est une valeur fondamentale de l'organisation et où les employés sont encouragés à identifier et à signaler rapidement les problèmes liés à l'intégrité des données. En l'absence d'un soutien de la direction en faveur d'une culture de la qualité, les systèmes peuvent se dégrader et entraîner des erreurs et des fautes professionnelles.

Mesures que les promoteurs d'études peuvent prendre pour garantir l'intégrité des données

• Qualification des fournisseurs: les promoteurs doivent uniquement faire appel à des sites d'essai qualifiés, en tenant compte de la formation, de l'expérience et des compétences du personnel du site, ainsi que de la mise en place d'un système de gestion de la qualité adéquat. Les promoteurs doivent en outre s'assurer de fournir aux sites d'essai toutes les informations nécessaires à l'accomplissement de leurs tâches et exiger que les sites s'engagent, par contrat, à se conformer à toutes les exigences réglementaires, protocoles, procédures et processus.
• Surveillance: les promoteurs doivent élaborer et suivre un plan de surveillance « afin de garantir que les sites d'essai évaluent, contrôlent, communiquent et examinent les risques de manière appropriée... ». Le plan de surveillance du promoteur doit être indépendant de la surveillance de l'assurance qualité du site d'essai. Les promoteurs doivent tenir compte de l'ensemble du flux de données, en particulier lorsque celles-ci sont transférées ou transformées.
• Audit: les promoteurs auditent les sites d'essai afin de confirmer leur conformité aux plans de surveillance. Les audits doivent évaluer la conformité des sites aux responsabilités contractuelles, vérifier si les sites mènent les activités critiques conformément au protocole et aux exigences réglementaires, s'ils préservent l'intégrité des données tout au long de leur cycle de vie, et s'assurer que tout écart entre les données et les métadonnées fait l'objet d'une enquête. Les conclusions de l'audit doivent être documentées de manière suffisamment détaillée pour permettre aux promoteurs de vérifier que les plans de surveillance sont respectés et ne doivent pas influencer les résultats de l'étude ni entraîner de modifications des données. Toute conclusion d'audit doit être communiquée au site d'essai afin qu'il puisse prendre des mesures correctives documentées. En outre, les communications entre les promoteurs, les sites d'essai et les tiers (par exemple, les auditeurs tiers) doivent être documentées « afin de permettre la vérification des décisions relatives à l'étude et des contributions » des promoteurs.

Mesures que les sites d'essai peuvent prendre pour garantir l'intégrité des données

Les sites de test devraient envisager de mettre en œuvre les mesures suivantes :

• Créer une structure organisationnelle du site afin de garantir que les études BA/BE sont menées et analysées conformément aux exigences réglementaires.
• Veiller à ce que le personnel soit correctement formé et qualifié et à ce que les sites disposent des ressources adéquates pour assumer leurs responsabilités.
• Veiller à ce que les rôles et responsabilités du personnel soient clairement définis et à ce qu'il y ait « une responsabilité, une autorité et une interrelation appropriées entre tous les membres du personnel qui gèrent, exécutent et évaluent les tâches ayant une incidence sur les données... ».
• Établir des politiques et des objectifs en matière d'intégrité des données qui sont compris, mis en œuvre et maintenus dans l'ensemble de l'organisation.
• Créer et encourager une culture de la qualité.
• Mettre en place un système de gestion de la qualité.

Il est primordial d'instaurer une culture de la qualité et de mettre en œuvre un système de gestion de la qualité. Une culture de la qualité peut permettre à un site d'essai d'éviter les problèmes d'intégrité des données ou d'identifier les risques potentiels et de détecter les problèmes d'intégrité des données plus tôt que si le site d'essai n'avait pas de culture de la qualité. Les sites doivent mettre en œuvre des contrôles basés sur les risques dans le cadre de leurs systèmes de gestion de la qualité, qui soient appropriés et adaptés aux processus et procédures du site. Le système de gestion de la qualité doit être révisé périodiquement afin de garantir son efficacité.

Les systèmes de gestion de la qualité doivent prendre en compte les domaines suivants :

• Gouvernance des données tout au long du cycle de vie des données: la gouvernance des données est « l'ensemble des dispositions prises pour garantir l'intégrité des données » et doit traiter des rôles, des responsabilités et de l'obligation de rendre compte en matière de données pendant toutes les phases de collecte, de génération, d'enregistrement, de modification, de traitement, de maintenance, de stockage, de récupération, de transmission et d'élimination des données.
• Gestion des documents: les données doivent être conservées de manière à être protégées, durables, récupérables et lisibles, y compris en ce qui concerne les systèmes informatiques ou connexes. Toutes les données doivent être enregistrées rapidement et avec précision, avec les métadonnées associées.
• Analyse des échantillons: si les essais sur échantillons sont effectués dans un site tiers, des dispositions spécifiques en matière de gestion de la qualité doivent être mises en place. Les méthodes utilisées pour l'analyse des échantillons doivent être validées et les procédures utilisées pendant le traitement et l'analyse des échantillons doivent suivre les procédures écrites et les méthodes analytiques spécifiées pour l'étude. Les échantillons doivent être analysés dans leurs fenêtres de stabilité et la documentation relative à l'analyse des échantillons doit être contemporaine des étapes applicables. Enfin, des pistes d'audit doivent être conservées et examinées.
• Stockage et sauvegarde des données: les données doivent être conservées avec les métadonnées associées et les documents papier doivent être sécurisés afin d'éviter toute altération ou perte. Les données électroniques doivent être stockées sur un système à accès limité et sauvegardées conformément à des procédures écrites.
• Archivage et récupération: dans les deux semaines suivant la fin de l'étude, toutes les données doivent être archivées pour une durée minimale de cinq ans. Des contrôles doivent être mis en place pour empêcher que les données archivées ne soient endommagées, modifiées ou supprimées, et une personne doit être spécifiquement responsable de la gestion des archives de données.
• Formation: Tout le personnel concerné doit être formé à l'intégrité des données, notamment à la prévention et à la détection des problèmes, ainsi qu'au signalement des erreurs ou des préoccupations. La formation doit porter sur les fonctions et tâches individuelles, ainsi que sur les exigences réglementaires.
• Accès et privilèges: les sites doivent utiliser des contrôles d'accès afin de garantir que le personnel n'ait accès qu'aux fonctions nécessaires à l'exercice de ses fonctions et responsabilités. Tous les membres du personnel doivent disposer d'identifiants uniques et ne doivent travailler qu'avec leurs propres identifiants. Les mots de passe doivent être mis à jour à intervalles réguliers. Le rôle d'administrateur système doit être attribué à une personne indépendante du personnel chargé des données.
• Pistes d'audit: les pistes d'audit doivent documenter toutes les modifications apportées aux données BA/BE et doivent indiquer quand, par qui et pour quelles raisons les modifications ont été apportées au dossier électronique.
• Assurance qualité et contrôle qualité: les systèmes de gestion de la qualité doivent inclure à la fois un programme d'assurance qualité et un programme de contrôle qualité. Un programme d'assurance qualité garantit que les processus, les contrôles, les équipements et le personnel sont conformes aux exigences applicables afin d'assurer l'intégrité des données. Les personnes chargées de l'assurance qualité doivent être indépendantes du personnel impliqué dans la gestion et la conduite des études BA/BE. Un programme de contrôle de la qualité vise à identifier et à corriger les faiblesses et les problèmes liés à l'intégrité des données et comprend des processus permettant de reconnaître les données compromises. Lorsque des faiblesses ou des problèmes liés à l'intégrité des données sont identifiés, des mesures correctives et préventives (CAPA) doivent être mises en place dans le cadre du programme de contrôle de la qualité, qui doit inclure la conduite d'une enquête, la mise en place d'une CAPA, la vérification/validation de l'efficacité de la CAPA, la communication de la CAPA aux personnes concernées, la fourniture d'informations pour l'examen par la direction et la documentation des activités.

Éléments importants à prendre en considération

Les entreprises qui mènent des études BA et BE doivent mettre en place des contrôles et faire preuve de diligence pour garantir l'intégrité des données générées et soumises à la FDA. Ces études BA et BE deviennent de plus en plus complexes, et la sensibilité aux prix et la concurrence pour les mener sont accrues, ce qui augmente le risque que des problèmes d'intégrité des données surviennent et passent inaperçus jusqu'à ce que les inspections de la FDA identifient ces préoccupations. Les problèmes d'intégrité des données ont entraîné des perturbations dans la conduite des études et la disqualification de certaines d'entre elles en raison du manque de confiance dans les données. Les autorisations ont été retardées, voire révoquées, ce qui a eu un impact significatif sur les demandeurs.

Voici quelques considérations importantes pour les candidats et les sites de test à la lumière du projet de lignes directrices :

• Les promoteurs et les sites d'essais cliniques devraient envisager de prendre les mesures décrites ci-dessus afin de garantir l'intégrité des données, alors que la FDA s'efforce de soutenir l'industrie et que celle-ci adopte des approches et des outils innovants pour le développement de médicaments, notamment l'intelligence artificielle, l'apprentissage automatique et les essais cliniques décentralisés.   
• Si la FDA identifie des problèmes d'intégrité des données, les conséquences peuvent être graves. Les problèmes d'intégrité des données peuvent entraîner des mesures coercitives à l'encontre des promoteurs et des sites d'essais concernés. En outre, il est possible que les études doivent être répétées, que les autorisations soient retirées, que les évaluations de bioéquivalence des produits soient modifiées et que la FDA refuse d'approuver de nouvelles demandes de commercialisation. La direction et les cadres supérieurs ont la responsabilité de créer une culture de conformité. 
• Les promoteurs font souvent appel à des sous-traitants externes et à des laboratoires tiers pour le développement de leurs produits. La direction et les cadres supérieurs ont la responsabilité de veiller à ce que ces programmes fassent l'objet d'un suivi et d'une surveillance adéquats.
• Les promoteurs et les sites d'essai doivent prendre les mesures nécessaires pour se protéger, comme indiqué ci-dessus, et veiller à ce que les contrats contiennent des clauses définissant les responsabilités de chaque partie en matière d'intégrité des données, de réglementation et d'autres aspects opérationnels du programme de développement et d'essai.

Les parties intéressées peuvent soumettre leurs commentaires sur le projet de lignes directrices jusqu'au 3 juin 2024.

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