Naviguer dans la directive proposée par la FDA sur l'IA et les modèles non animaux : Protéger l'innovation dans le développement des médicaments

En avril 2025, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié un document d'orientation historique intitulé "Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies".Feuille de route pour la réduction de l'expérimentation animale dans les études de sécurité précliniques(Feuille de route pour la réduction de l'expérimentation animale dans les études de sécurité préclinique), qui souligne son engagement à promouvoir les nouvelles méthodes d'approche (NAM), y compris les modèles in silico, les organoïdes et d'autres alternatives non animales. Ces orientations encouragent les promoteurs de demandes de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) à adopter des alternatives scientifiquement crédibles aux études sur les animaux, marquant ainsi une évolution vers des plateformes plus pertinentes pour l'homme et intégrées à l'intelligence artificielle (IA) pour les soumissions réglementaires.

En janvier 2025, la FDA a publié un projet de lignes directrices intitulé "Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products". Nous avons analysé ces lignes directrices de la FDA en détail ici : AI Drug Development : FDA Releases Draft Guidance.

En bref, ces orientations se concentrent spécifiquement sur l'utilisation de l'IA tout au long du cycle de vie du développement des médicaments. Elles introduisent un cadre fondé sur le risque et basé sur le contexte d'utilisation du modèle et décrivent les informations qui doivent être divulguées sur l'architecture du modèle, la gouvernance des données, la maintenance du cycle de vie et l'impact clinique potentiel - en particulier lorsque le modèle influe sur la sécurité du patient ou la qualité du médicament.

Un nombre croissant d'exemples concrets confirment que les NAM alimentés par l'IA deviennent une réalité et démontrent l'intégration réussie de l'IA et des sciences de la vie. Notamment, le simulateur de diabète de type 1 UVA/Padova, une plateforme silico physiologiquement détaillée, a déjà été accepté par la FDA et utilisé pour soutenir l'autorisation réglementaire des dispositifs de surveillance du glucose en continu (CGM). Il s'agit d'un signal tangible que les systèmes physiologiques virtuels peuvent désormais faire partie de la base de preuves pour l'approbation de la FDA.

L'adoption de l'IA en interne par la FDA renforce son message réglementaire et signale un engagement institutionnel à long terme en faveur des outils numériques. En particulier, la FDA a fait connaître ses nouvelles utilisations d'outils d'IA pour les opérations internes, y compris un outil d'IA générative, "Elsa". La FDA a indiqué qu'elle intégrerait ces outils à grande échelle au sein de l'agence d'ici la fin du mois de juin 2025.

Ensemble, ces efforts de la FDA marquent une évolution significative : L'IA et d'autres plateformes in silico sont désormais non seulement autorisées, mais aussi de plus en plus essentielles à la prise de décision préclinique et clinique, ainsi qu'à l'examen réglementaire. Cette reconnaissance s'accompagne d'un double impératif pour les promoteurs et les développeurs : démontrer leur crédibilité aux autorités de réglementation et protéger l'innovation grâce à une solide stratégie de propriété intellectuelle. Les NAM augmentent considérablement l'exposition au risque des entreprises en ce qui concerne les questions de protection de la vie privée et de confidentialité.

Les sections qui suivent explorent comment les entreprises et leurs équipes juridiques peuvent répondre de manière stratégique - en tirant parti des cadres émergents de la FDA, en protégeant les innovations en matière de modélisation de l'IA et en veillant à ce que les pratiques de gouvernance des données soient alignées à la fois sur les objectifs réglementaires et sur ceux de la propriété intellectuelle.

Que sont les Cnam ?

Les MNA font référence à des stratégies non animales d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments. Il s'agit notamment de modèles in silico, de systèmes microphysiologiques, d'organoïdes, de plateformes de toxicologie informatique et de simulations cliniques pilotées par l'IA. Les MNA offrent des avantages en termes de rapidité, de coût et de solidité éthique, tout en s'alignant plus étroitement sur la biologie humaine.

Malgré des progrès rapides, l'acceptation formelle par la FDA des MNA basés sur l'IA reste limitée. Le simulateur de diabète de type 1 UVA/Padova reste le seul exemple largement cité d'un modèle in silico qui a été utilisé avec succès dans les soumissions réglementaires de la FDA - en particulier pour évaluer les dispositifs CGM. Son acceptation souligne la possibilité de voies réglementaires pour les simulateurs physiologiques complexes.

Cependant, l'écosystème des NAM se développe rapidement. Si tous n'ont pas encore atteint la qualification complète de la FDA, plusieurs plateformes prometteuses basées sur l'IA et les données sont à l'étude :

• Modèles d'organes sur puce et d'organoïdes : Les organoïdes dérivés de patients et les systèmes d'organes sur puce sont validés pour simuler les réponses spécifiques aux tissus. Par exemple, il a été démontré que les organoïdes intestinaux permettent de prédire la toxicité hors cible des thérapies à base de cellules T.
• Toxicologie computationnelle basée sur l'IA : Des modèles d'IA formés sur des bases de données toxicologiques à grande échelle sont développés pour prédire les effets indésirables et sont soutenus par la FDA dans le cadre de projets de validation en collaboration.
• Essais cliniques in silico (ECIS) : Des modèles informatiques de patients sont pilotés pour simuler les résultats des essais cliniques, en particulier pour les essais de dispositifs, avec des flux de travail définis pour la validation des modèles et l'analyse de l'incertitude.
• Modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) : Ils simulent la distribution et le métabolisme des médicaments et sont envisagés pour remplacer partiellement l'expérimentation animale dans l'établissement des profils pharmacocinétiques.
• Bras de contrôle synthétiques : les cohortes de patients virtuels dérivées de l'IA sont de plus en plus utilisées pour remplacer les groupes placebo dans les essais, ce qui permet de réduire le nombre de participants réels.
• IA intégrée aux wearables : les modèles d'IA analysant les données en temps réel des technologies de santé numériques (par exemple, les wearables) sont actuellement examinés en vue de jouer un rôle dans le suivi des patients, l'évaluation des résultats et la gestion des essais.

Les NAM et le cadre de risque de la FDA

Dans le cadre des orientations de janvier 2025, la FDA utilise un cadre de risque bidimensionnel :

1. Risque d'influence du modèle : degré d'influence des résultats du modèle d'IA sur les décisions.

2. Risque lié aux conséquences de la décision : l'impact potentiel de ces décisions sur la sécurité des patients ou l'intégrité des données.

Cela détermine l'étendue de la documentation et de la divulgation requises. Les modèles d'IA à haut risque doivent inclure des soumissions détaillées sur les données d'entraînement, les performances du modèle et la gouvernance - ce qui crée des tensions avec la protection des secrets commerciaux et accroît le besoin stratégique de couverture par brevet. L'évolution de la position de la FDA sur les NAM basés sur l'IA indique que les plateformes basées sur l'IA seront bientôt des éléments standard des dossiers réglementaires. Les développeurs doivent donc prévoir à l'avance les questions de propriété intellectuelle et de gouvernance des données, comme nous le verrons dans les sections B et C ci-dessous. 

Implications pour la stratégie de PI

Les orientations de la FDA indiquent que lorsque les modèles de NAM et d'IA sont utilisés dans la prise de décisions cliniques ou de fabrication, les parties prenantes peuvent être tenues de fournir des informations sur les sources de données, les procédures d'entraînement des modèles, les mesures d'évaluation et les protocoles de maintenance. À mesure que ces exigences de transparence s'étendent, il devient moins pratique de s'appuyer uniquement sur les secrets commerciaux, et la protection par brevet ou les stratégies hybrides de propriété intellectuelle deviennent de plus en plus importantes. La cartographie des innovations spécifiques associées aux NAM et aux modèles d'IA permet aux parties prenantes d'identifier clairement les inventions brevetables. Le cadre suivant propose une approche pratique pour cartographier les avancées technologiques clés impliquées ou associées aux modèles de NAM et d'IA au-delà du modèle lui-même.

Le modèle génère-t-il ou permet-il de générer des informations cliniquement exploitables d'une nouvelle manière ?

La découverte de nouvelles informations cliniques peut impliquer de nouvelles étapes méthodologiques(par exemple, des voies d'administration spécifiques), des formulations, des dosages et des traitements de différentes indications ou populations de patients. Comme nous l'avons indiqué dans notre précédente analyse des agonistes du récepteur du GLP-1, si les mécanismes nouvellement découverts peuvent ne pas être eux-mêmes brevetables, ils permettent souvent de revendiquer de nouvelles méthodes de traitement, de nouveaux régimes posologiques ou de nouvelles formulations. Voir Les agonistes du récepteur du GLP-1 et la stratégie en matière de brevets : Obtenir une protection par brevet pour une nouvelle utilisation d'anciens médicaments. En conséquence, l'utilisation d'un NAM pourrait impliquer des revendications brevetables portant sur des méthodes de traitement basées sur de nouvelles populations de patients, de nouveaux dosages ou de nouvelles formulations. Par ailleurs, l'utilisation de NAM pourrait impliquer des revendications brevetables portant sur des flux de travail permettant de prédire les résultats pour les patients ou de surveiller les réponses au traitement.

Le modèle modifie-t-il la façon dont les régimes de traitement ou les protocoles d'essai sont conçus ?

Le modèle d'IA peut, par exemple, modifier les contrôles et la conception nécessaires à l'essai clinique, tels que les critères d'inclusion et d'exclusion, ou de nouveaux moyens de stratifier les patients par sous-types moléculaires, signature génomique ou épigénomique. 

En outre, les systèmes d'IA dynamiques ( ) pourraient modifier les intervalles ou le moment de l'administration des agents thérapeutiques. 

Le modèle impose-t-il de nouvelles exigences en matière de saisie ou d'intégration des données ?

Le modèle d'IA peut nécessiter une nouvelle intégration multimodale ou longitudinale, par exemple en combinant des données d'imagerie, des données omiques et des données portables. Le modèle d'IA peut incorporer des données épidémiologiques pour déterminer les groupes de patients et les combiner avec des signatures de biomarqueurs complexes à partir de vastes données sur les signatures moléculaires, les données génomiques, épigénomiques ou multi-omiques obtenues auprès des patients. L'utilisation de ces modèles d'IA peut donc impliquer des flux de travail brevetables dirigés vers des flux d'informations qui permettent de prédire les résultats pour les patients, de stratifier la population de patients, de détecter ou de surveiller le développement d'une maladie. 

Le modèle d'IA ou sa structure de données modifie-t-il la manière dont les échantillons en amont sont collectés ou traités ?

Le modèle d'IA peut modifier les flux de travail relatifs aux échantillons de patients, ce qui peut donner lieu à des méthodes brevetables. Les changements peuvent inclure de nouveaux protocoles de conservation des échantillons biologiques, une modification des exigences en matière de quantité ou de type d'échantillon, ou l'ajout d'étapes de prétraitement. Ces ajustements du flux de travail peuvent étayer des revendications portant sur des méthodes de préparation d'échantillons, des systèmes automatisés intégrés à l'IA ou des compositions impliquant des échantillons spécialement traités.

En résumé, à mesure que les modèles d'IA assument des rôles autrefois réservés aux essais cliniques ou aux études animales, leur influence sur la prise de décision médicale, la collecte de données et les résultats réglementaires exige une stratégie de propriété intellectuelle plus nuancée et tournée vers l'avenir. Le cadre ci-dessus offre un moyen structuré d'identifier les innovations liées non seulement au modèle lui-même, mais aussi à son impact sur les flux de travail en amont, les paradigmes de traitement et la gestion du cycle de vie. Pour les responsables de l'innovation et les équipes chargées de la propriété intellectuelle, le cadre ci-dessus offre un moyen systématique d'assurer la pérennité de vos modèles d'IA et de garantir une protection stratégique.

Cette optique stratégique souligne également la nécessité d'adopter des approches tout aussi rigoureuses en matière de gouvernance des données, que nous examinons à présent dans la section C.

Gouvernance des données et cloisonnement à l'ère du NAM

Alors que les NAM in silico et les plateformes basées sur l'IA deviennent centrales dans les soumissions à la FDA, la gouvernance des données émerge comme un pilier stratégique critique - à la fois pour la conformité réglementaire et la protection de la propriété intellectuelle. Les promoteurs doivent désormais planifier non seulement la qualité des données et la performance des modèles, mais aussi la façon dont les divulgations de données s'entrecroisent avec l'avantage concurrentiel.

Les directives de la FDA mettent l'accent sur la transparence du cycle de vie : les données d'entrée, les ensembles de données d'entraînement, les cohortes de test, les stratégies de validation des modèles et même les mises à jour futures peuvent devoir être divulguées et contrôlées. Si ces divulgations favorisent la confiance des autorités de réglementation, elles présentent également des risques pour les secrets commerciaux et la différenciation concurrentielle - en particulier lorsque les performances du modèle dépendent fortement d'ensembles de données exclusifs ou de pipelines de préparation des données. De nombreuses entreprises du secteur des sciences de la vie sont familiarisées avec une solide gouvernance des données dans le contexte de la protection de la vie privée, mais les considérations relatives à la protection de la vie privée sont différentes de la gestion de la confidentialité et de la divulgation lorsqu'il s'agit d'équilibrer la conformité réglementaire et la protection de la propriété intellectuelle. Pour faire face à ces tensions, les développeurs devraient envisager une stratégie de gouvernance des données à plusieurs niveaux, en mettant l'accent sur les points suivants :

1. Modularisation et compartimentage des composantes du modèle

• En isolant les éléments de la conception du modèle (par exemple, le pipeline de prétraitement, l'architecture du modèle, l'environnement de déploiement), les entreprises peuvent ne divulguer que les parties pertinentes dans un contexte réglementaire donné. Par exemple, la conception de "laboratoires virtuels" de modèles d'IA fonctionnant ensemble pourrait aider à modulariser différentes fonctions et ensembles de données afin de faciliter un système de gouvernance des données fatigué et de limiter la divulgation nécessaire des données. Voir par exemple notre discussion précédente sur l'utilisation émergente de "laboratoires virtuels" formés par un groupe de modèles d'IA ayant des fonctions distinctes : Le laboratoire virtuel d'agents d'IA : Une nouvelle frontière dans l'innovation.

2. Découplage des données propriétaires des ensembles de données à soumettre

• Justification : la formation sur de grands ensembles de données internes et la validation sur des ensembles partagés publiquement ou approuvés par la FDA peuvent permettre de se conformer à la réglementation sans divulguer de données brutes sensibles.
• Exemple : Le modèle est entraîné sur des données multi-omiques propriétaires, mais validé par rapport à des ensembles de données difficiles approuvées par la FDA pour l'examen réglementaire.

3. Gouvernance par conception pour la version et la traçabilité

• Justification : La maintenance du cycle de vie des modèles d'IA - y compris la dérive des données, le réentraînement et le redéploiement - doit être documentée et justifiée auprès de la FDA. Une architecture de gouvernance qui enregistre les changements, justifie les mises à jour et génère automatiquement des pistes d'audit est de plus en plus indispensable.
• Exemple : Journaux automatisés indiquant quand les pondérations du modèle ont été mises à jour en raison de nouvelles tendances des données au niveau de la population, avec une garantie de reproductibilité.

Ces stratégies s'alignent non seulement sur l'évolution des attentes de la FDA, mais soutiennent également les futures revendications de propriété intellectuelle - par exemple, le dépôt de brevets sur le partitionnement des données, les outils de maintenance des modèles et les pipelines d'intégration réglementaire. De même, à mesure que la FDA utilise de plus en plus d'outils d'IA, les entreprises doivent maintenir un dialogue ouvert sur la manière dont ces outils sont utilisés et sur quelles données, afin d'affiner leur gouvernance des données en conséquence.

Conclusion : Aligner l'innovation, la transparence et la stratégie

Le développement de médicaments basé sur l'IA et les méthodes non animales ont été mis au premier plan de la réglementation par la publication par la FDA de la directive de janvier 2025 sur l'IA, de la feuille de route d'avril 2025 sur les MNA et d'autres étapes importantes dans l'utilisation interne de l'IA. Les modèles in silico ont été acceptés pour les soumissions réglementaires de la FDA, comme le montre le simulateur UVA/Padova. Ces progrès s'accompagnent à la fois d'opportunités et d'obligations. Comme indiqué ci-dessus, les développeurs devraient examiner attentivement les orientations de la FDA afin de déterminer les stratégies à adopter pour créer des plateformes d'IA évolutives, protégeables et ayant un impact clinique. La réflexion stratégique sur la propriété intellectuelle et la gouvernance des données doit commencer dès le premier jour. En réfléchissant tôt et systématiquement à la PI et à la gouvernance des données, les parties prenantes peuvent se positionner en première ligne de la transformation du développement des médicaments par l'IA.

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