抗がん剤（抗体薬物複合体）：FDAの視点

抗体薬物複合体（ADC）は、強力な抗癌剤として革新的な化合物群である。ADCは血液悪性腫瘍および固形腫瘍の治療に広く用いられている。

従来の化学療法薬ベースの治療法は主に限定的な特異性と治療効果しか持たないのに対し、ADCは3つの重要な構成要素から成る：(1)モノクローナル抗体、(2)これに結合した細胞毒性薬、(3)化学的リンカー部分である。 これらは、抗体（mAbs）にペイロード（有効成分）を結合させた標的薬の一種であり、腫瘍部位で特異的にペイロードを放出するよう設計されている。ADCは、癌細胞の標的殺傷において臨床的効果を達成可能であり、健康な組織を温存しつつ、腫瘍外毒性による全身性副作用を低減できる。ADCは他の薬剤との併用が増加しており、第一選択癌治療としても用いられている。

抗体部分は、腫瘍細胞および／または腫瘍微小環境の細胞が発現する特定の細胞表面抗原を標的とする。抗体は、腫瘍塊内で細胞毒性ペイロードを運搬する担体として機能する。 しかしながら、ADCの開発には以下の課題が存在する：(a)標的抗原が癌細胞のみに発現しない場合の腫瘍選択性の低さ；(b)リンカー不安定性による血流への細胞毒性薬剤の早期放出；(c)ペイロードに対する腫瘍耐性メカニズムの発現。これらの要因により、非結合型細胞毒性薬剤と比較して有効性の低下や安全性改善が得られない可能性がある。

抗体薬物複合体（ADC）は、生物学的製剤に関する全ての関連法令・規制の対象となる。これには、公衆衛生サービス法第351条（42 U.S.C. 262）に規定される、治験薬申請（IND）に基づく製品開発、試験、承認を管理する法令・規制も含まれる。 2024年3月、米国食品医薬品局（FDA）は「抗体薬物複合体（ADC）の臨床薬理学的考慮事項に関するガイダンス」を発行した。FDAのガイダンスは、ADC開発プログラムにおける臨床薬理学的考慮事項を具体的に概説している。 

FDAガイダンスには、以下の分野における規制開発上の考慮事項に関する情報が含まれています：

1. ADC投与戦略における主要な考慮事項（投与戦略および外部・内部投与に関する考慮事項を含む）
2. 臨床薬理学（生体分析学的アプローチ、用量・曝露応答関係、考慮すべき固有要因、薬理ゲノミクスを含む）
3. QTc間隔（心臓の電気的特性の一部を評価するために心電図で測定される指標）に対する本品の影響の評価
4. 免疫原性、および
5. 薬物相互作用

FDAのガイダンスの包括性および下表に記載された承認事例から明らかなように、ADCは標的がん治療に対する新たなアプローチを提供する。抗原標的および生物活性ペイロードの多様化により、ADCの腫瘍適応症の範囲は急速に拡大している。 さらに、新規ベクタータンパク質フォーマットや腫瘍微小環境を標的とするモノクローナル抗体（mAbs）は、ADCの腫瘍内分布や活性化を改善し、結果として抗癌活性を高めることが期待される。多くの抗癌剤と同様に、毒性はADC開発における重要な課題であり、ADC関連毒性の理解と管理の向上は、さらなる最適化に不可欠である。

これらの抗がん剤は、がん治療における画期的な進歩を意味します。FDAの審査・承認プロセスを迅速化するためには、企業が開発計画を慎重に検討することが重要です。こうした新たな治療法は、企業と患者の双方に利益をもたらします。フォーリーのFDA規制および臨床試験の専門家チームは、製品開発からFDAへの申請、審査、承認プロセスに至るまでの道筋を企業がたどる支援が可能です。

2023年10月現在、FDAにより臨床腫瘍学分野での使用を目的として販売が承認された抗がん剤は15種類あり、下表の通りである。

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