抗体薬物複合体（ADC）は、本シリーズの前回の記事で論じたように、米国食品医薬品局（FDA）の承認が加速し市場規模が急速に拡大している有望ながん治療法である。本稿ではADC発明の特許戦略について論じる。
はじめに
抗体薬物複合体（ADC）は、3つの異なる技術を組み合わせているため、新たながん治療法、イノベーション、および異業種間の連携に豊富な機会を提供する：(1)抗体、(2)毒性ペイロード、(3)これらを結合するリンカー。ADCは、抗体の標的化能力を利用してより毒性の高い薬剤を特定のがん細胞に送達するという一見単純な考えに基づいているが、ADCは複雑な分子であり、技術的、規制的、知的財産上の重大な課題を提示する。
実際、効果的で安全なADC療法の開発には、副作用、非効率性、腫瘍耐性、薬物動態プロファイルといった問題を防ぎ、薬剤送達を実用的なものとするために、適切な成分を適切な方法で組み合わせることを保証する、多大な研究と革新が必要である。 場合によっては、これらの課題を克服するには、新規ペイロード、修飾抗体骨格、新たな薬物リンカー-放出機構を用いた次世代ADCモダリティの開発が必要となる。この点については、Tsuchikama, K.et al., Nature Rev. Clin. Oncol., 21, 203–223; 2024 で概説されている。
効果的なADCの開発には適切な組み合わせを見つけるための集中的な研究が必要であるにもかかわらず、ADCの構成要素が従来からADCと同様の目的で使用されていた場合、特許庁や裁判所はADCを「自明な」組み合わせと判断する可能性がある。特許請求の範囲が証拠や特許出願戦略によって十分に裏付けられていない場合、自明性はADCの革新技術の特許保護にとって重大な障害となり得る。
ADCに対する自明性の異議申し立てへの対応戦略
自明性の法的基準
自明性の分析に関する現行の枠組みは、最高裁判決であるKSR International Co. v. Teleflex Inc., 550 U.S. 398, 418 (2007)によって確立された。 KSR判決によれば、発明が既知要素の組み合わせに過ぎないと見なされ自明性により拒絶される場合、審査官は「当該分野の当業者が、請求された新規発明が採用する方式で要素を組み合わせるよう促す理由を特定しなければならない」。KSR判決、550 U.S.401頁参照 。連邦巡回区控訴裁判所は、KSR判決後の判例において、先行技術の組み合わせが単なる妥当性を持つだけでは、自明性の表面上の立証には不十分であるとさらに説明している。PersonalWeb Tech v. Apple, 848 F.3d 987, 994 (Fed. Cir. 2017)判決において、同裁判所は次のように述べている：
その論理は、熟練した技術者が二つの先行技術文献を提示されれば、それらを組み合わせられると理解したであろう、という以上のことを述べていないように思われる。しかしそれだけでは不十分である。それは、それらの二つの先行技術文献を選び出し、それらを組み合わせて請求された発明に到達する動機付けを示唆するものではない。
明らかな自明性の prima facie 事例は、請求された発明が予期せぬ結果をもたらしたことを示す客観的証拠を提出することで反駁され得る。KSR判決後の ブリストル・マイヤーズ スクイブ社 対 テバ・ファーマシューティカルズUSA社752 F.3d 967, 977 (Fed. Cir. 2014) は、予期せぬ結果に関する「特に証拠能力の高い」証拠が「得られた結果と最も近い先行技術の結果との間に差異が存在すること、およびその差異が発明の時点で当業者の技術水準において予期され得なかったことを立証する」と判示した。
したがって、ADCの構成要素が従来から知られていたという理由だけで、そのADCが自明であると判断されるべきではない。むしろ、特定された構成要素を、特許請求の範囲に記載されたADCと同様の方法で組み合わせるための十分な指針または動機付けが確立された場合に、そのADCは自明であると判断され得る。 既知の構成要素を特定されたADCに組み合わせる動機付けがあったとしても、 そのADCが予期せぬ結果をもたらす場合、そのADCは依然として特許性を有し得る。 したがって、既知の構成要素を用いたADCの特許性は、多くの場合、当業者が特定のADC構成要素を組み合わせない理由を見出すこと、あるいは特定のADCが構成要素と比較して予期せぬ結果をもたらしたことを示すことに依存する。これについては後述し、図示する。
主張された組み合わせを作成する意欲の欠如を示す
1) ADC療法のクレームは、ADCの抗体部分が単独では達成できなかった特徴を記載しているため、非自明である可能性がある。
特定のADC療法をカバーする特許クレームは、抗体および／またはコンジュゲートが特定の患者集団を個別に治療できなかった場合、既知の要素をクレームされたADCに組み合わせる動機付けが欠如しているとして、非自明と判断される可能性がある。 例えば、米国特許第7,575,748号は、以下の引用クレーム文言が示すように、ADCの抗体部分が単独では治療できない特定の適応症をADCが治療できることから、自明性に基づく当事者間レビュー（IPR）の異議申し立てを退けた。Phigenix, Inc. v. Genentech, Inc. and Immunogen, Inc., IPR2014-00842参照。米国特許第7,575,748号の許容されたクレームは以下のように記載されていた：
哺乳類における腫瘍の治療方法であって、以下のステップを含む：
(i) 当該腫瘍がErbB2受容体の過剰発現を特徴とし、かつ抗ErbB抗体による治療に反応しない、または反応が乏しい腫瘍であることを特定し、
(ii) ヒト化抗体huMab 4D5-8とマイタンシノイドDM1とをチオエーテル結合基を介して共有結合させた複合体を、治療的に有効な量で哺乳類に静脈内投与する。
米国特許第7,575,748号は、既知の構成要素で形成されたADCをカバーする方法クレームが、ADCの特性に基づいて許容可能と判断される場合があることを示した。
2) ADCの構成要素が推奨されないことを確立する
米国特許第8,337,856号はADC組成物クレームを対象としており、異議申立てを受けた際、既知の抗体およびコンジュゲートを記載していたにもかかわらず、当該クレームは有効と判断された。Phigenix, Inc. v. Immunogen, Inc.事件（IPR-2014-00676）、2015年10月27日付最終書面決定（文書39）参照。 『856特許』の独立請求項1は以下を記載する：
1. マイタンシノイドに結合した抗ErbB2抗体を含む免疫複合体であって、該抗体はhuMAb4D5-8である。
huMAB4D5-8は先行技術製品であるハーセプチン®として商品化され、他の細胞毒性薬剤と併用して乳癌治療に用いられた。さらに、マイタンシノイドは既に異なる抗体との複合体として使用されていた。したがって、特許異議申立人は、ハーセプチン®とマイタンシノイドを併用することは自明であると主張した。
しかしながら、特許権者は、熟練技術者に対して「ハーセプチン-マイタンシノイド免疫複合体は、患者における正常なヒト肝組織において許容できないレベルの抗原依存性毒性を示すと予想されたであろう」ことを示唆する証拠を提示することに成功した。IPR-2014-00676（ペーパー39）の16～22ページを参照。 審判部は、この主張を説得力のあるものと判断した。なぜなら、特許異議申立人は、マイタンシノイド免疫複合体の報告された肝毒性を考慮しても、通常の技術者が請求項に記載された抗体薬物複合体（ADC）を製造する動機付けがあったことを説明していなかったからである。
これらの事例を踏まえ、自明性拒絶を克服する戦略は、以下の点を判断することで見出せる可能性がある：
- ADCの毒性ペイロード成分に関連する既知の毒性問題、または主張されているように毒性ペイロードを使用すべきでないその他の理由が存在し、
- ADCの抗体部分は、従来から単独では対象適応症に対して無効であると報告されている。
後述するように、米国特許第8,337,856号の請求項も、予想外の結果に基づく有効性が認められた。これはADCの特許保護範囲を獲得するためのもう一つの中心的な戦略である。
ADCによって達成された予想外の結果
1) 予期せぬ結果に基づき有効と認められたADCクレームの例
米国特許第8,337,856号の請求項は、請求されたADCの構成要素が既知であったにもかかわらず、予期せぬ結果に基づいて有効と判断された。Immunogen, Inc., IPR-2014-00676 (Paper 39)参照。特に、審決部は、特許権者が「最も近い先行技術」の組成物と比較して予想外に優れた結果を示す実質的な証拠を提供したため、ハーセプチン-マイタンシノイド免疫複合体のクレームは非自明であると判断した。 Immunogen, Inc., IPR-2014-00676 (Paper 39) 23-25ページ参照。「最も近い先行技術」は抗体単体であり、ADCが「裸の」抗体のいくつかの制限を克服したことが結果によって実証された。
2) 非自明性を立証するには不十分な、予期せぬ結果の証拠の例
予想外の結果を実証することは困難であり、Hospira v. Genentech事件（IPR2017-00731、文書120、23頁（PTAB 2018年10月3日））において米国特許第7,846,441号の請求項が特許性を認められなかった事例がこれを示している。 米国特許第7,846,441号の請求項は請求項1によって代表される：
1. ErbB2受容体の過剰発現を特徴とする悪性進行性腫瘍または癌を有するヒト患者に対する治療方法であって、ErbB2細胞外ドメイン配列内のエピトープ4D5に結合する完全抗体とタキソイドとの組み合わせを、アントラサイクリン誘導体の存在なしに、当該ヒト患者に、当該ヒト患者における疾患進行までの時間を延長するのに有効な量で、かつ重篤な有害事象の全体的な増加を伴わずに投与することを含む。
本特許の対象となるADCは、ErbB2細胞外ドメイン配列内のエピトープ4D5に結合する抗体とタキソイドを含む。本特許に対して主張された先行公開文献は、マウスモデルで試験された タキソイドと結合した同一の抗体を開示していた。 特許権者は、主張された方法が従来のマウス研究と比較してヒトにおいて予期せぬ結果をもたらすと主張した。しかし、審判部はマウス研究が「ヒトにおける成功の信頼できる予測因子」であり、先行技術のマウス研究結果からADCがヒトにおいても有効であると予測されると判断した。参照：Hospira v. Genentech,IPR2017-00731 (Paper 120, at page 26 (P.T.A.B. Oct. 3, 2018).
さらに、 Hospira v. Genentech事件において審判部は、特許権者がFDAに対して行った陳述が、当該クレームの自明性の証拠であると認定した。 特許権者は、ErbB2に結合する抗体（トラスツズマブ）とタキソイド（パクリタキセル）の併用療法についてFDA承認を申請していた。これは、当該併用療法が米国特許第7,846,441号に対して主張された先行技術と同様の根拠に基づき有効であると、当業者が予測し得るためである。 したがって審決部は、特許権者のFDAへの陳述を、請求されたADCで得られた結果が予測可能であった証拠とみなした。Hospira v. Genentech,IPR2017-00731（文書120、27-28頁（特許審判部2018年10月3日））参照。
ホスピラ対ジェネンテック事件における予期せぬ結果に基づく非自明性の主張は、最も近い先行技術が請求されたADCと同じ構成要素の組み合わせであったため失敗した。したがって、請求されたADCに対する最も近い先行技術がADCの構成要素のうち一つしか開示していない場合、ADCによって得られた有益な結果の存在は、クレームの許容を得るか、自明性に基づく異議申し立てを退けるのに役立つ。
主なポイント
上記の検討に基づき、ADCの構成要素が既知の場合におけるADCの特許保護範囲を取得するための戦略を決定するにあたり、以下の考慮事項を提供する：
1) 請求された方法において、ADCコンポーネントのいずれかの使用は推奨されないか（例えば、有害すぎるか）？
2) 選択されたペイロードは抗体の特性に影響を与える可能性はありますか、あるいはその逆（例えば、抗体の凝集を引き起こす、溶解性を低下させる、または重要な翻訳後修飾に変化をもたらす）はありますか？
3) ADCの構成要素は、同じ適応症の治療に使用されてきたのか、あるいは、主張されているようにADCの構成要素の一つまたは複数を使用するための指針が不足しているのか（すなわち、動機付けの欠如）？
4) ADCから得られた予期せぬ結果（例えば、個々の成分と比較した有効性や忍容性の改善など）の客観的証拠は入手可能か？
最後に、リンカー化学もADCおよびADCの特許性の重要な要素であることに留意すべきである。 ADCリンカーは、独立請求項に記載されていなかったため、前述の事例では中心的な要素ではなかった。しかし、審判部は、特定の非切断性リンカーを記載した従属請求項（IPR-2014-00676）を分析しており、これは米国特許第8,337,856号を先行技術からさらに区別するものである。したがって、リンカーの化学構造はADCに特許性を付与し得る。
確かに、リンカー化学は次世代ADCの革新と開発にとって豊かな土壌を提供する。Tsuchikama, K.et al., Nature Rev. Clin. Oncol., 21, 203–223; 2024を参照。例えばリンカー化学は、毒性ペイロード量（すなわち薬物-抗体比）の調節や、ペイロードの放出時期・部位制御に活用でき、ADCの有効性と耐容性を向上させ得る。 リンカー化学自体は新規でなくとも、リンカーが抗体構造を妨害したり、抗体の翻訳後修飾を変化させたり、凝集を引き起こしたり、ペイロード対抗体比率が高すぎたり低すぎたりするため、特定のリンカー戦略をADCに採用する動機が欠如している可能性がある。 したがって、リンカーとそれがADCの機能に及ぼす影響を慎重に検討することも、ADCの特許保護を得る上で極めて重要である。
最終的に、ADCの特許取得における成功戦略は、ADCで得られた結果と、ADCを構成する抗体、毒性ペイロード、リンカー化学に関する一般的な知識に基づいて予測される結果に依存する。
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