医療製品の未承認用途に関する科学的情報：医療提供者への企業コミュニケーションに関するFDAの最終ガイダンス

米国食品医薬品局（FDA）は最近、医療機器・製品業界の企業向け最終ガイダンス「承認済み／認可済み医療製品の未承認用途に関する科学的情報について、企業が医療提供者（HCP）に発信する情報：質疑応答」を発表した。 本ガイダンスは、承認または認可済み医療製品の未承認用途に関する科学的情報を、個々の患者への医療製品の処方または投与に携わる医療提供者（HCP）に対して企業が主導して伝達する場合のFDAの執行方針を概説するものである。未承認用途に関する科学的・医学的出版物の配布について2014年および2009年に発行された以前のガイダンスを更新した2023年10月の草案を最終化したものである。 実施には、情報収集に関する行政管理予算局（OMB）の承認待ちとなっている。

ガイダンスで指摘されているように、企業が承認または認可済み医療製品について未承認の用途に関する情報を発信することは、当該製品に対する企業の意図した使用法を示唆する可能性がある。状況によっては、これは市販前要件への不遵守を示すか、製品が不正表示または偽造品とみなされる結果を招くかもしれない。ただし、医療従事者は、患者に対する臨床判断を行う上で、未承認用途に関する科学的情報を有用と考える場合がある。 1月のガイダンスは、企業のコミュニケーションがFDAの推奨事項に沿っている場合、FDAがそれらのコミュニケーションのみを新たな意図された用途の証拠とは見なさないことを企業に保証することを目的としている。さらに、企業は医療従事者と情報を共有する際に、そのようなコミュニケーションをFDAに提出する必要はない。

背景

米国における医療製品の規制は、安全性と有効性が証明されていない製品の使用に起因する重大な公衆衛生リスクの経験によって形成されてきた。 公衆衛生上の危機に対応するため、議会は市販前審査の枠組みを確立し、以下の点を確保した：医療製品の各用途は適切に研究され、製品が市場に出る前に安全性と有効性のデータがFDAに提出され独立した評価を受けること。なぜなら、ある用途を支持する証拠が他の用途の安全性や有効性を保証するわけではないからである。虚偽または誤解を招く表示に対する取締りなどの市販後措置のみに依存することは、安全でない、あるいは効果のない治療による危害を予防できないため、公衆衛生を保護するには不十分である。

したがって、連邦食品医薬品化粧品法、公衆衛生サービス法及びその施行規則（FDA権限）は、適用される市販前要件を満たさない、あるいはその他の理由で不正表示または偽和された医療製品を州際取引に導入すること、またはその導入を促すことを禁止している。これには、FDAによって異なる用途で承認されている場合であっても、承認されていない用途を意図した医療製品が含まれる。 医療製品の意図された用途は、そのラベル、表示、宣伝上の主張、広告、およびその他の関連情報源から確立される可能性がある。したがって、当該医療製品がFDA権限の対象となるか否か、また特定の法令または規制条項が当該医療製品に適用されるか否かを判断するにあたり、企業のコミュニケーションは関連性があるとみなされる場合がある。

FDAの市販前審査プロセスは、主に医療製品が特定の集団における特定の用途に対して安全かつ有効であるかどうかを評価する。しかし、製品が特定の適応症に対して承認または認可された後、臨床現場では、定義された集団に属さない特定の患者に対する有用性が示される場合がある。 医療従事者（HCP）は、承認または認可された医療製品を、承認された用途とは異なる患者集団（承認用途の研究対象集団とはニーズや特性が異なる場合がある）に対して医学的に適切と判断した場合、承認されていない用途で処方または使用することがある。このような場合、医療従事者は承認または認可済み医療製品の未承認用途に関する情報に関心を持つ可能性がある。 ただしFDAは、こうした未承認使用に関する情報が虚偽・誤解を招くものである場合、あるいは医療従事者が未承認使用に関する科学的情報の強み・弱み、妥当性、臨床的有用性を理解・評価するために必要な全情報を適切に提供・提示していない場合、その情報伝達が患者に害を及ぼす可能性があると警告している。 この点を認識したFDAは、承認または認可済み医療製品の未承認使用に関する科学的情報を医療従事者が入手し、個々の患者のケアや管理における臨床実践上の意思決定に役立てるという関心と、安全性・有効性に関する科学的データの開発促進、FDAが要求する表示の正確性・情報提供の確保、市民その他の保護といった政府の他の利益を損なわないこととの間で、均衡を図るよう努めてきた。

方針

最終ガイダンスでは、承認済み／認可済み医療製品の未承認用途に関する科学的情報（以下、FDAガイダンス全体を通じてSIUUコミュニケーションと呼称）の伝達において、真実性、完全性、臨床的有用性を確保するための考慮事項に関する推奨事項を提示する。 本ガイダンスの推奨事項に沿ったSIUUコミュニケーションについては、FDAは「当該コミュニケーションの企業による単独での普及を、企業の新規意図された使用の証拠として使用する意図はない」。さらに、FDAは企業が当該SIUUコミュニケーションを医療従事者（HCP）と初めて共有する時点で、当該コミュニケーションを当局に提出することを要求しない。

SIUUコミュニケーションにおける出典文献の記載

本ガイダンスにおいて、FDAは出典文献を、企業のSIUUコミュニケーションに含まれる出版された再版、臨床実践ガイドライン（CPG）、参考文献、またはデジタル臨床実践リソースからの資料と定義している。FDAは、これらの出典文献が以下の基準を満たすことを推奨する：

1. 科学的妥当性。研究または分析が科学的妥当性を有するためには、確立された科学的原則を考慮しつつ、実施された研究または分析の種類に応じて一般的に受け入れられている設計およびその他の方法論的基準を満たす必要がある（例：事前に設定された仮説の明確な記述と検証の実施、潜在的なバイアスの認識と考慮、その他一般的に受け入れられている科学的基準への適合）。
   1. 統計的厳密性は、研究や分析が科学的に妥当であるために一般的に必要ではあるが、十分ではない。
   1. ヒトおよび動物を対象とした薬物研究の例としては、無作為化二重盲検並行対照優越性試験などが挙げられるが、これらに限定されない。
   1. 医療機器については、FDAは21 C.F.R. § 860.7を引用し、有効な科学的証拠とみなされる研究の種類、情報、および分析を示している。
2. 既存知識の関連性。適切な包含のためには、企業は既存の科学的知見が当該出典文献に記載された研究の結論を反証しているか、あるいは当該出典文献に記載された研究の根拠となった長年の誤解を修正しているかを検討すべきである。
3. 研究結果との整合性。研究または分析は、事前に設定された仮説または研究課題と整合し、記述された研究または分析の結果によって裏付けられるべきである。

さらに、企業は出版社が不正行為や誤りの発見によりSIUU通信を撤回したことがあるかどうかを検討すべきである。

SIUU通信に含まれる情報

FDAは、以下のすべての情報をSIUU通信に含めることを推奨します：

1. 当該医療製品の承認されていない使用法はFDAにより承認されておらず、また当該医療製品の承認されていない使用法における安全性及び有効性は確立されていない旨の声明。
   1. 例えば、「[医療製品X]は[疾患Y]への使用についてFDAの承認を得ておらず、[疾患Y]に対する[医療製品X]の安全性および有効性は確立されていない」という記述。
2. 医療製品のFDA承認用途を開示する声明。これには、FDAが要求する表示に明記された使用上の制限事項を含む。
3. FDAが要求する表示に記載されている、承認されていない使用に関するあらゆる制限、制約、注意、警告、または予防措置を開示する声明。
4. 最新のFDA要求ラベルの写し（または、必要に応じて当該ラベルを入手するための手段）。
5. 医療製品について、FDAが要求する表示における禁忌事項を記載した声明。
6. 当該医療製品がFDAの表示要件に基づき有する、または当該企業が認識している、重篤な、生命を脅かす、もしくは致死的なリスクを記述した声明であり、かつ未承認の使用に関連するものである。
   1. リスク評価・軽減戦略（REMS）が21 U.S.C. § 355-1に基づき確立されている場合、当該事実を開示するとともに、REMSの目的を記載すべきである。
7. SIUU通信に含まれる出版物に関し、執筆、編集、または寄稿の時点で当該企業の従業員、コンサルタント、または報酬受領者であった著者、編集者、その他の寄稿者を特定する声明。ただし、合理的に行動する企業が当該関係を知り得た範囲に限る。
8. 特定の科学的研究または研究群を主対象とする1つ以上の原著論文を含むSIUU通信の場合、当該研究ごとに、以下の情報が原著論文に含まれていない場合には、以下の事項の説明を提供すること：
   1.  研究デザイン、方法論、結果に関するすべての重要な側面。
   1. 研究デザイン、方法論、および結果に関連するすべての物質的制約。
   1. 出典文献に記載された研究または分析の結論と矛盾する結論―同一または類似の仮説もしくは研究課題を評価した他の科学的に妥当な研究からの結論―。そのような研究の引用文献も併せて記載すること。
9. 引用または含まれる出典出版物の発行日（出典出版物または引用文献に明記されていない場合）。

提示上の考慮事項

SIUUのコミュニケーションが、医療従事者（HCP）による基礎となる科学的情報の理解と評価を妨げることなく促進する形で伝達されることを確実にするため、FDAは開示事項が以下の条件を満たすことを推奨する：

1. 明確かつ目立つように提示された；
2. 医療製品の承認された用途に関する宣伝通信とは区別して；および
3. メディアを通じて共有され、また企業が本ガイダンスの推奨事項を実施することを可能にするプラットフォームを介して共有される。

再版

企業がSIUU通信（再版記事を含む）を共有する場合、それらの再版記事は改変や要約を加えず、偏見の導入や重要情報の省略を避けるべきである。さらにFDAは、再版に選定された記事が専門分野の専門家による査読を受けていること、および雑誌や再版記事が販売または入手可能な独立した流通経路を通じて一般に利用可能であることを推奨する。 掲載記事は、独立組織が運営する学術誌に掲載されているべきであり、その編集委員会は当該分野の専門家で構成され、全ての著者・寄稿者・編集者に対する利益相反や偏見の開示に関する方針を公に表明していることが必要である。

臨床参考資料

企業が臨床参照資料（例：CPG、参考書籍、デジタル臨床実践リソースの資料）の1つ以上のセクションを含むSIUUコミュニケーションを共有する場合、医療従事者が提示された未承認使用に関する科学的情報の強み、弱み、妥当性、臨床的関連性を評価するのに必要な情報をすべて提供することを確保すべきである。これには、臨床参照資料から複数の関連セクションまたはリンクされたセクションを共有することが必要となる場合がある。 共有されるセクションは、改変せず、省略せず、元の臨床参照資料から直接抽出された状態でなければならない。

ただし、完全版の臨床実践ガイドライン（CPG）や参考文書は通常、幅広いトピックや医療製品について論じているため、FDAは、企業がCPGや参考文書に記載されている自社の医療製品ごとに、FDAが要求する表示に含まれる、または企業が認識している開示事項、表示内容の説明、あるいは未承認の使用に関連するリスクを必ず含めることを求めていません。 代わりに、FDAはより一般的な記述を推奨し、以下の例を示している：「本[CPG/参考資料]は、FDAにより承認されていない医療製品のいくつかの使用法について記述しており、いかなる未承認の使用法の安全性及び有効性も確立されていない。」

CPG固有の推奨事項

FDAは、SIUUコミュニケーションへの掲載が選択された場合、臨床実践ガイドライン（CPG）が以下のすべての特徴を備えることを推奨する：

1. CPGは、確立された明確な手順に従い、バイアスや利益相反を最小限に抑える透明性のあるプロセスを経て実施された、既存のエビデンスに対する厳格なレビューに基づいている。
2. CPGには、各推奨事項を支持するエビデンスの質と強さを反映した推奨事項の評価が含まれている。
3. CPGは、重要な新たなエビデンスが現在の推奨事項の変更を正当化する場合に改訂される。
4. CPGは、一般的に独立した流通経路（例：インターネット販売、書店、定期購読、図書館）を通じて入手可能であり、これらの経路ではCPGが販売またはアクセス可能となっている。

FDAは、特定の臨床実践ガイドライン（CPG）をSIUUコミュニケーションに含めるべきかどうかを検討する際、米国医学アカデミーが定めるCPGの「信頼性」に関する基準が有用な情報源であると述べた。これらの基準は、CPGをSIUUコミュニケーションに含める前に満たすべき複数の要素を概説しており、例えば専門知識に基づく開発や重要な患者サブグループの考慮などが挙げられる。

デジタル実践リソースからの参照テキストと資料

FDAは、企業がSIUUコミュニケーションに含めることを選択する場合、デジタル臨床実践リソースからの参照テキストまたは資料が以下の特徴を有することを推奨する：

1. 科学または医学教育コンテンツの出版を事業とする独立系出版社によって出版されています。
2. 本コンテンツは、医学出版業界で一般的に受け入れられている医療コンテンツ作成・審査の現行基準に準拠し、かつ出版社の特定の査読手順に従って公開されています。
3. 当該分野において教育または経験を通じて専門性を実証した専門家によって執筆、編集、寄稿されており、
4. 医療・科学教育コンテンツは、一般的に利用可能であるか、または独立した流通経路（例：インターネット情報源、書籍小売業者、購読サービス、図書館）を通じて販売されている。

企業作成のプレゼンテーション

企業作成のプレゼンテーションを含むSIUUコミュニケーションは、真実であり誤解を招くものであってはならない。また、未承認の用途に関する提示された科学的情報の強み・弱み、妥当性、臨床的有用性を医療従事者が理解・評価するために必要な全ての情報を提供し、適切に提示しなければならない。 企業作成のプレゼンテーションは、他の情報源と同様の推奨事項と整合性が保たれるべきである。本ガイダンスで示される施行方針に則り、企業作成のプレゼンテーションにおいて、科学的コンテンツを正確に説明・図解するための表現手法や、推奨開示事項の明確かつ目立つ提示を確保するためのコミュニケーション技術を用いることは、本方針と整合する。

本施行方針は、企業の承認済みまたは認可済み医療製品について、承認されていない用途に関する科学的情報を企業側が作成した資料に適用されるものではない。ただし、当該資料が製品の患者への利益を事前に評価する価値判断を含む場合はこの限りではない。

• 患者にとっての製品メリットを先取りして評価する価値判断を含むプレゼンテーションの例としては、「[医療製品X]の詳細については今すぐX社へお問い合わせください——治療困難な患者様にとって最良の選択肢です！」や「今すぐクリックして、患者様の生活の質向上を始めましょう」などが挙げられる。
• 患者にとっての製品の利点を事前に評価する価値判断を含まない 表現の例としては、「こちらをクリックして全文を無料で閲覧！」や「医療製品Xに関する新たなデータの詳細を今すぐ読む」などが挙げられる。

最後に、SIUUコミュニケーションは、市販前審査による安全性および有効性の保証なしに、医療製品の未承認用途に関する臨床判断に影響を与える可能性があるため、その提示には細心の注意を払うことが不可欠である。当該コミュニケーションは、医療従事者が未承認用途の安全性または有効性について、基礎となる科学的根拠によって裏付けられる範囲を超えたり、誤った解釈を与えたりする結論を導くべきではない。

結論

要約すると、本ガイダンスはFDAが以下の二つの重要な考慮事項のバランスを図ろうとする試みを示している：(1) 医療従事者が、承認または認可済み医療製品の未承認用途に関する科学的情報にアクセスし、個々の患者ケアにおける臨床判断の根拠とする利益、および(2) 政府が医療製品の市場前要件の開発と遵守を促進する利益。 これらの推奨事項を順守することで、企業は承認されていない製品を、これらの目的を損ないFDAの執行措置につながる可能性のある方法で宣伝することを回避できる。

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