코로나바이러스 혁신 지침서: COVID-19 팬데믹 직전에

2019년 12월 12일, 중국 우한에서 중증 폐렴 발병이 발생했습니다. 이 발병의 원인체는 코로나바이러스로 확인되었으며, 이는 포유류를 감염시키는 외피를 가진 양성 단일 가닥 RNA 바이러스입니다. 새로 발견된 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV)^{1 종에} 속합니다.  이 새로운 감염성 호흡기 증후군은 현재 코로나바이러스 감염증-2019(COVID-19)로 알려져 있다^.

2020년 2월 4일 공중보건 비상사태 선포 이후, FDA는 특정 조건 하에서 사용하기 위한 약 백(100)종의 SARS-CoV-2 분자 진단 검사에 대한 긴급 사용을 승인하였습니다; 포괄적 긴급사용승인 하에 특정 자격 기준을 충족하는 SARS-CoV-2 검출용 분자 실험실개발검사(LDT) 37종; 항원 진단검사 2종; 혈청학/항체 검사 25종; COVID 환자 관리를 위한 체외진단검사 1종; 그리고 COVID-19 치료 또는 COVID 환자 관리를 위한 의약품 3종이 승인^{되었습니다.³}

^현재까지 전 세계적으로 13,132,491명이 감염되고 573,834명이 사망한 가장 치명적인 코로나바이러스^{감염증4인} COVID-19는 최초의 글로벌 SARS-CoV 매개 감염은 아니다.  2002년 11월 16일, SARS 코로나바이러스(SARS-CoV)에 의해 유발된 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)이 중국 광둥성에서 발생하여 37개국에서 8,000명이 감염되고 774명이 사망했습니다.  그리고 2012년 6월, MERS 코로나바이러스(MERS-CoV)에 의한 중동 호흡기 증후군(MERS)이 사우디아라비아에서 발생하여 2,494명이 감염되고 858명이 사망했습니다.  COVID-19의 원인체인 SARS-CoV-2는 SARS-CoV1(약 79.6%) 및 MERS-CoV(약 50%)와 중간 정도의 유사성만을 보입니다.^⁵

코로나19가 SARS-CoV 감염의 치명성에 대한 첫 번째 경험이 아니며, 진단 검사와 의약품이 긴급 사용 승인을 받은 속도를 고려하여, 본 논문은 현재의 코로나19 팬데믹 이전의 특허 동향을 통해 SARS-CoV 매개 코로나바이러스 진단 및 치료법 분야의 선행 연구와 혁신을 탐구하였다.  SARS-CoV의 예방, 치료, 진단, 증상 완화 또는 보호와 관련된 특허 및 공개된 특허 출원 건수는 SARS-CoV 퇴치를 위한 혁신을 평가하는 유용한 지표로 활용되었다. 이러한 특허 및 특허 공개 자료는 이전 SARS-CoV 유행이 COVID-19 진단 및 치료 관련 혁신을 촉진했음을 시사한다.  

특허 검색

전 세계 특허 데이터베이스에서 코로나바이러스 또는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 또는 "SARS-CoV-2" 또는 "sars cov" 또는 "COVID-19"에 대한 체계적인 검색을 수행한 결과, 10,326건 이상의 특허 공개물이 확인되었으며, 이는 2,652개의 단순 특허 출원 패밀리로 통합되었습니다.⁶ 이 2,652건의 공개물^중 599건의 출원이 미국에서 공개되었습니다.  주요 지식재산권 기관별 특허 출원 분포는 표에 제시되어 있습니다.

2002년 사스-코브 세계적 유행병이 혁신을 촉진했다

미국 특허 공개문서 599건 중 287건은 등록된 특허(재발행 3건 포함)였으며, 312건은 출원 공개문서였다. 그림 1은 이러한 미국 특허 공개문서의 연도별 분포를 보여준다. 데이터에 따르면 코로나바이러스 관련 특허는 최소 1975년부터 공개되어 왔다.  그러나 이 수치는 첫 번째 SARS-CoV 발병 이후에야 증가하기 시작했으며, 이러한 증가는 오늘날까지 계속되고 있다⁷ (그림 1). 발행된 287건의 특허 중 SARS-CoV, MERS-CoV, 인간 코로나바이러스 NL63(HCoV-NL63)에 특화된 특허는 55건에 불과했다.⁸또는 CoV-HKU1.⁹   이 데이터는 과거 SARS-CoV 유행이 COVID-19의 예방, 치료, 진단, 증상 완화 또는 보호와 관련된 혁신을 촉진했음을 시사한다.

초기 SARS-CoV 특허

(a) 진단 특허

미국 특허 제7,129,042호(이하 '042 특허')는 2006년에 등록되었으며 2003년 11월 3일에 출원되었다.  ‘042 특허는 시료 내 SARS 코로나바이러스 단백질 또는 게놈 RNA의 존재를 검출하고 항-SARS 코로나바이러스 제제 및 백신을 선별하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다^.¹⁰청구항은 광범위하게 작성되었으며, 예시적 청구항은 다음과 같이 기재한다:

1. 시료 내 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-coronavirus)의 존재를 검출하는 방법으로서, 다음을 포함한다:
a) 다음을 제공하는 단계:
(i) 시료; 및
(ii) 인간 배아 신장(HEK)-293, HEK-293T, Huh-7, Mv1Lu, Mv1Lu-hf 및 1차 레서스 원숭이 신장(pRHMK) 세포 중에서 선택된 세포;
b) 상기 세포에 상기 샘플을 접종하여 접종된 세포를 생산하는 단계; 및
c) 상기 접종된 세포 내 상기 SARS-코로나바이러스의 존재를 검출하는 단계, 여기서 상기 검출은 SARS-코로나바이러스 서브게놈 RNA의 존재를 검출하는 것을 포함한다.

‘042 특허 명세서는 SARS-CoV TOR-2, Urbani 및 CUHK-W1 균주의 게놈 RNA 서열을 공개한다.  본 명세서는 또한 orf1a 및 orf1ab 폴리프로테인, 스파이크 당단백질, Orf3a, Orf4b, Orf6, Orf7a, Orf7b, Orf8A, Orf8b, 핵캡시드 단백질, 외피 단백질 E, 막 당단백질 M 등의 특정 유전자에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 공개한다. 선행기술 소멸일이 2011년 11월 3일인 '042 특허는 유지료 미납으로 2018년 12월 3일 만료되었다.  

미국 특허 제7,129,223호("‘223 특허")는 2004년 5월 19일에 출원되어 2006년 10월 31일에 등록되었다. ‘223 특허는 전 세계적 유행 기간 중이던 2003년 5월 19일에 출원된 잠정 출원에 대해 우선권을 주장한다.  본 특허는 SARS-CoV 바이러스의 복제효소 영역에 대한 RNA 간섭(RNAi) 분자의 활용을 통해 SARS-CoV 매개 감염을 치료하는 방법 및 이러한 RNAi 분자를 포함하는 백신과 키트를 대상으로 한다. 두 개의 독립 청구항은 다음과 같이 기술한다:

1. SEQ ID NO:4의 뉴클레오티드 서열 및/또는 SEQ ID NO:4의 상보 서열로 구성된 분리된 핵산 분자.

8.  배양된 세포에서 SARS 바이러스 감염 또는 복제를 억제하는 방법으로, 상기 세포에 SEQ ID NO:4의 뉴클레오티드 서열 및/또는 SEQ ID NO:4의 상보 서열, 또는 SEQ ID NO:4의 뉴클레오티드 서열 중 연속된 10개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 상기 연속된 뉴클레오티드의 상보 서열로 본질적으로 구성된 핵산 분자의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

‘223 특허 명세서는 복제효소 1A 영역의 여섯 가지 다른 부위를 표적으로 하는 siRNA의 핵산 서열(SEQ ID NO: 1-6)과, 스파이크 당단백질(S) 영역, 외피 단백질(E) 영역, 핵캡시드 단백질(N) 영역, 막 단백질(M) 영역을 표적으로 하는 siRNA를 공개한다.  ‘223 특허의 예상 만료일은 2024년 5월 19일이다. SARS-CoV 유전자를 표적으로 하는 RNAi 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 안티센스 치료제로 사용하는 것과 관련된 기타 특허로는 미국 특허 제7,339,051호, 제7,429,656호 및 제7,553,944호가 있다. 

미국 특허 제7,374,883호(이하 '883 특허')는 2004년 4월 30일에 출원되어 2008년 5월 20일에 등록되었으며, 2003년 4월 30일에 출원된 미국 잠정 출원 제60/467,117호에 대한 우선권을 주장한다.  본 특허는 생물학적 시료에서 SARS-CoV 핵산을 검출하기 위한 민감하고 신뢰할 수 있는 정량적 실시간 PCR 방법에 사용되는 올리고뉴클레오티드 및 키트를 대상으로 한다. '883 특허의 예상 만료일은 2024년 10월 17일이다.  

SARS-CoV 감염 진단 또는 항원성 및/또는 면역학적 반응 유도에 사용될 수 있는 다양한 SARS-CoV 단백질을 공개 및/또는 청구하는 기타 특허에는 미국 특허 제7,279,327호; 7,361,747; 7,371,837; 7,491,397; 7,504,205; 7,740,858; 7,393,638; 및 7,582,740이 있다.

(b) 억제성 화합물

검색에서 발견된 최초의 SARS-CoV 관련 특허는 2006년 5월 23일 등록된 미국 특허 제7,048,953호(이하 '953 특허')이다.  '953 특허는 식물성 에센셜 오일의 농축 증기를 이용한 SARS-CoV 관련 감염의 치료 또는 예방, 식물성 에센셜 오일 투여용 흡입기, 그리고 식물성 에센셜 오일의 흡입 농축 증기를 이용한 SARS-CoV 감염 감소 방법을 청구한다. 이 특허는 기존 데이터를 새로운 기술 분야로 확장한 혁신 사례를 보여준다는 점에서 주목할 만하다.  

‘953 특허는 2003년 5월 2일에 출원되었으며, 중국에서 2002년 SARS-CoV 발병이 시작된 지 6개월 후, 그리고 세계보건기구(WHO)가 해당 발병에 관한 글로벌 보건 경보를 발령한 지 3개월 후에 이루어졌습니다^.¹¹ ‘953 특허는 미국 특허 출원 제10/269,891호(2002년 10월 12일 출원)의 부분계속출원(CIP)이며, 그리고 첫 번째 SARS 발생 이전에 출원된 두 건의 잠정 출원서와 WHO 보도 자료 발표 후 몇 주 내에 출원된 네 건의 잠정 출원서에 대한 우선권을 주장한다.  

미국 특허 제7,462,594호는 2005년 2월 25일에 출원되어 2008년 12월 9일에 등록되었으며, 2003년 12월 31일에 출원된 잠정 출원에 대한 우선권을 주장한다.  본 특허의 청구항은 코로나바이러스 또는 플라비바이러스 감염 치료를 위해 코로나바이러스 3CL 프로테아제 또는 플라비바이러스과 바이러스 프로테아제를 억제하는, 오른쪽에 표시된 화학식 I의 펩타이드 유사 화합물을 대상으로 한다.  

미국 특허 제10,695,361호로 등록된 본 출원은 중국 우한에서 코로나19가 발생하기 약 4개월 전에 제출되었다. 본 특허는 2015년 9월 16일 및 2015년 10월 9일에 제출된 두 건의 잠정 출원에 대한 우선권을 주장한다.  본 명세서는 아레나바이러스과(Arenaviridae) 및 코로나바이러스과(Coronaviridae) 감염 치료를 위한 방법 및 화합물을 공개한다. 특히 라사 바이러스(Lassa virus), 후닌 바이러스(Junin virus), 중증급성호흡기증후군(SARS) 바이러스 및 중동호흡기증후군(MERS) 바이러스 치료를 위한 방법, 뉴클레오사이드 및 전구체를 포함한다. 본 특허의 대표적 청구항은 다음과 같다:

1A. 처리 방법 코로나바이러스과 필요로 하는 인간에게 감염을 유발하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 화학식 IV 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
 
또는 그 약학적으로 허용되는 염 . . . .
19. 청구항 1에 따른 방법에서, 코로나바이러스과 감염은 다음에 의해 발생합니다. 코로나바이러스과 SARS, MERS, 229E, NL63, OC43 및 HKU1 중에서 선택된 바이러스.
20. 제1항에 따른 방법에서, 식 IV의 화합물은

또는 그 약학적으로 허용되는 염.

주목할 만한 또 다른 특허는 2004년 5월 6일에 출원된 미국 특허 제7,504,382호로, 2003년 5월 6일에 출원된 잠정 출원에 대한 우선권을 주장한다.  이 특허 청구항은 SARS-CoV 및 코로나바이러스, 또는 피코르나바이러스 프로테아제 억제제와, 코로나바이러스, SARS-CoV 또는 피코르나바이러스에 의해 유발되는 질병의 치료 또는 완화를 위한 그 사용을 대상으로 한다. 

특허 문헌 검색을 통해 SARS-CoV 감염 치료용 화합물을 대상으로 한 특허도 확인되었으며, 다음을 포함한다: 미국 특허 제7,504,382호; 제10,246,486호; 제7,605,135호; 제8,481,571호; 제10,143,709호; 9,975,885; 및 10,307,439, 그리고 미국 특허 공개 번호: 2019/0285632A1; 2019/0314497A; 2019/0336456A1; 2019/0337981A1; 및 2019/0389816.

높은 수준의 포기

데이터에 따르면 SARS-CoV 관련 초기 특허 출원 대부분은 최종적으로 등록되지 않았다. 특히 확인된 공개 출원 312건 중 219건이 포기되었다(그림 2). 무작위로 선정한 포기 출원 25건을 평가한 결과, 12건은 실질 심사 전에 포기된 것으로 나타났다.  나머지 출원들은 심사관 의견에 대한 답변 미제출로 포기되었으며, 그 사유로는 청구항의 명확성 부족(6건), 서면상 설명 부족(6건), 실시 가능성 부족(3건), 신규성 부족(8건), 선행기술 대비 명백성(8건)이 제기되었습니다. 이 중 4건의 출원에는 명백성 유형의 이중특허 거절이 포함되어 있습니다.

이러한 높은 포기 비율은 해당 공개 자료들이 현재의 혁신을 촉진하는 데 미쳤을 영향력을 훼손하지 않습니다. 이들 출판물 다수는 SARS-CoV 감염 진단에 활용될 수 있는 특정 바이오마커 및/또는 백신용 SARS-CoV 항원을 공개하고 있습니다.  이러한 포기된 출원들은 현재의 COVID-19 팬데믹에 대한 지식 기반에 직간접적으로 기여했으며, 라이선스 취득이나 침해 책임 우려 없이 COVID-19 진단 및 치료에 활용될 수 있는 기술을 제공했거나 여전히 제공할 수 있을 것이다.

미국 특허청(USPTO)의 지원으로 혁신이 계속됩니다

코로나19는 무증상부터 경증, 중등도, 중증 증상에 이르기까지 다양한 증상 스펙트럼을 보입니다. 이러한 증상 범위는 개인의 면역 반응에 의해 결정되는 것으로 보입니다.  코로나19는 두 단계로 진행되는 것으로 보입니다. 첫 번째 단계는 항바이러스제에 반응하거나 반응할 가능성이 있으며, 두 번째 단계는 과도한 면역 반응(사이토카인 폭풍)을 예방하거나 이미 진행 중인 경우 이를 완화하기 위해 면역 반응을 조절하고 완화해야 합니다.¹²따라서 이 질병과의 싸움은 단순히 가장 우수하고 효과적인 항바이러스제나 항-SARS-CoV-2 약물을 개발하는 것뿐만 아니라, 소위 사이토카인 폭풍을 예방하기 위해 개인의 면역 반응을 어떻게 관리할지 결정하는 것도 포함됩니다. 따라서 일시적 감염병과의 싸움을 위한 혁신은 폭넓은 접근이 필요합니다. 

2020년 3월 코로나19가 세계적 유행병으로 선포되자, 세계보건기구(WHO)는 연구와 혁신을 통해 바이러스의 확산을 억제하고 극복할 방안을 모색했습니다. 미국 정부 역시 신속한 조치를 취했습니다.  미국 특허청(USPTO)은 코로나19 관련 혁신을 가속화하기 위한 새로운 조치를 시행했습니다. 특히 USPTO는 코로나19 관련^발명에 대한 우선 심사^제도를 도입했으며, "코로나19의 예방, 치료 및 진단"과 관련된 혁신의 자발적 라이선싱 및 상업화를 촉진하기 위해 '파트너십을 위한 특허⁽Patents 4 Partnerships)' 지식재산 시장 플랫폼을 출범시켰습니다^.

공중보건상 필요성과 정부 및 미국 특허청(USPTO)의 지원으로, 코로나19 치료·예방·진단 관련 공개 출원 건수는 최초 발병 시점으로부터 약 16개월 또는 18개월 내에 급증할 것으로 예상됩니다. 국민의 이익을 위해, 모든 출원이 이 질병의 근절 또는 치료에 기여하기를 바랍니다. 

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¹ Lu 외, Lancet 395: 565–574 (2020). 

² WHO Director-General, Remarks at the media briefing on 2019-nCoV (WHO, 11 February 2020), https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020</a> ; Gorbalenya, A. E. et al. (bioRxiv (Feb. 7, 2020) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.937862v1 .

^3. 신종 코로나바이러스 감염증-2019(COVID-19) 긴급사용승인(EUA) 정보, https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization#covid19euas.

⁴ COVID-19 사례 추적기 (2020년 7월 14일 오전 9:06), https://coronavirus.jhu.edu/.

^{5 Zhou} 외, Nature 579, 270–273 (2020).

⁶ 특허 조사는 로빈 S. 에반스(Foley & Lardner, LLP)가 수행했습니다.

⁷. 수색은 2020년 4월 4일에 실시되었습니다.

⁸ Van der Hoek 등, Nat Med. 10(4):368-73 (2004); Fouchier 등, Proc Natl Acad Sci 101 (16):6212-6 (2004).

^{9 우} 외, J. Virol. 79(2):884-95 (2005).

¹⁰ 길림-로스 외, 미국 특허 제7,129,042호, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 검출용 조성물 및 방법, 2003년 11월 3일 출원. 본 특허는 명목상 진단 하이브리드사(미국 오하이오주 애선스) 및 헬스 리서치 인코포레이티드(미국 뉴욕주 렌슬러)에 양도되었다.

¹¹보도 자료, 세계보건기구(WHO), 중국 홍콩 특별행정구/베트남의 급성 호흡기 증후군(2003년 3월 12일), https://www.who.int/csr/don/2003_03_12/en/; https://www.who.int/csr/don/2003_03_16/en/.

¹²Pawlitzki 외, EBioMedicine 56:102822 (2020).

¹³ USPTO, PTO-P-202-0026, COVID-19 Prioritized Examination Pilot Program (2020), https://www.uspto.gov/sites/default/files/documents/COVID-19%20Prioritized%20Examination%20Pilot%20Program%2007May2020.pdf</a>;