Kankergeneesmiddelen (antilichaam-geneesmiddelconjugaten): een perspectief van de FDA

Antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) vormen een innovatieve klasse van krachtige antikankermiddelen. ADC's worden veel gebruikt bij de behandeling van hematologische maligniteiten en solide tumoren.

In tegenstelling tot conventionele chemotherapeutische behandelingen op basis van geneesmiddelen, die vooral worden geassocieerd met een bescheiden specificiteit en therapeutisch voordeel, bestaan ADC's uit drie essentiële componenten: (1) een monoklonaal antilichaam; (2) gebonden aan een cytotoxisch geneesmiddel; en (3) een chemische linkergroep. Het zijn een klasse van gerichte geneesmiddelen die bestaan uit een lading die is gekoppeld aan een mAbs (antilichaam) en die zijn ontworpen om hun lading specifiek op een tumorlocatie af te geven. ADC's kunnen klinisch voordeel opleveren in termen van het gericht doden van kankercellen en, terwijl gezond weefsel wordt gespaard, een vermindering van systemische bijwerkingen die worden veroorzaakt door toxiciteit buiten de tumor. ADC's worden steeds vaker gebruikt in combinatie met andere middelen, onder meer als eerstelijnsbehandeling tegen kanker.

Het antilichaam richt zich op een specifiek celoppervlakte-antigeen dat tot expressie wordt gebracht door tumorcellen en/of cellen van de tumor-micro-omgeving. Het antilichaam fungeert als een drager die de cytotoxische lading aflevert in de tumormassa. Desondanks kent de ontwikkeling van ADC's uitdagingen, waaronder: (a) lage tumorselectiviteit wanneer de doelantigenen niet uitsluitend door kankercellen worden uitgedrukt; (b) voortijdige afgifte van het cytotoxische geneesmiddel in de bloedbaan als gevolg van instabiliteit van de linker; en (c) ontwikkeling van tumorresistentie tegen de lading. Deze factoren kunnen bijdragen aan een afname van de werkzaamheid en/of een gebrek aan verbetering van de veiligheid in vergelijking met niet-geconjugeerde cytotoxische middelen.

ADC's zijn onderworpen aan alle relevante wet- en regelgeving voor biologische producten, met inbegrip van die welke betrekking hebben op productontwikkeling onder vrijstellingen voor nieuwe onderzoeksgeneesmiddelen (IND's), testen en goedkeuring, zoals uiteengezet in sectie 351 van de Public Health Service Act (42 U.S.C. 262). In maart 2024 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een richtlijn uitgevaardigd over de klinisch-farmacologische overwegingen voor antilichaam-geneesmiddelconjugaten. De richtlijn van de FDA beschrijft specifiek de klinisch-farmacologische overwegingen van ADC-ontwikkelingsprogramma's. 

De FDA-richtlijn bevat informatie over overwegingen met betrekking tot de ontwikkeling van regelgeving op de volgende gebieden:

1. Belangrijke overwegingen voor ADC-doseringsstrategieën, waaronder doseringsstrategieën en externe en intrinsieke overwegingen met betrekking tot dosering,
2. Klinische farmacologie, inclusief bioanalytische benaderingen, dosis- en blootstellingsrespons, intrinsieke factoren waarmee rekening moet worden gehouden, en farmacogenomica.
3. Beoordeling van het product op basis van het QTc-interval (een meting op een elektrocardiogram die wordt gebruikt om bepaalde elektrische eigenschappen van het hart te beoordelen).
4. Immunogeniciteit, en
5. Interacties tussen geneesmiddelen.

Zoals duidelijk blijkt uit de uitgebreide aard van de FDA-richtlijnen en de goedkeuringen in de onderstaande tabel, bieden ADC's een nieuwe benadering van gerichte kankertherapie. De diversificatie van antigene doelwitten en bioactieve ladingen verbreedt snel het toepassingsgebied van ADC's voor tumorindicaties. Bovendien kan worden verwacht dat nieuwe vectorproteïneformaten en mAb's die zich richten op de tumor-micro-omgeving de intratumorale distributie of activering van ADC's zullen verbeteren, en daarmee ook hun antikankeractiviteit. Net als bij veel oncologische middelen blijft toxiciteit een belangrijk punt bij de ontwikkeling van ADC's. Een beter begrip en beheer van ADC-gerelateerde toxiciteit is essentieel voor verdere optimalisatie.

Deze ADC's betekenen een belangrijke doorbraak in de behandeling van kanker. Het is belangrijk dat bedrijven hun ontwikkelingsprogramma's zorgvuldig overwegen om het beoordelings- en goedkeuringsproces van de FDA te versnellen. Zowel bedrijven als patiënten profiteren van deze nieuwe behandelingsmethoden. Het team van Foley, bestaande uit experts op het gebied van FDA-regelgeving en klinische proeven, kan bedrijven helpen bij het navigeren door het productontwikkelingsproces en het indienings-, beoordelings- en goedkeuringsproces van de FDA.

In oktober 2023 waren er 15 ADC's goedgekeurd door de FDA voor gebruik in de klinische oncologie, zoals te zien is in de onderstaande tabel.

Voor meer informatie over antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) en hoe deze de gezondheidszorg, biowetenschappen en technologie zullen veranderen, klik hier om de andere artikelen in onze serie te lezen.

Foley staat klaar om u te helpen bij het aanpakken van de korte- en langetermijngevolgen van wijzigingen in de regelgeving. Wij beschikken over de middelen om u te helpen bij het navigeren door deze en andere belangrijke juridische overwegingen met betrekking tot bedrijfsactiviteiten en sectorspecifieke kwesties. Neem bij vragen contact op met de auteurs, uw Foley-relatiepartner, onzesector Gezondheidszorg & Biowetenschappen of onzesector Innovatieve Technologie.