Wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurd gebruik van medische producten: definitieve richtlijnen van de FDA inzake communicatie van bedrijven met zorgverleners

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft onlangs definitieve richtlijnen voor bedrijven in de medische hulpmiddelen- en productenindustrie bekendgemaakt, getiteld'Communicatie van bedrijven aan zorgverleners over wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurd gebruik van goedgekeurde/toegelaten medische producten: vragen en antwoorden'. De richtlijn beschrijft het handhavingsbeleid van de FDA met betrekking tot door bedrijven geïnitieerde communicatie van wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurd gebruik van goedgekeurde of vrijgegeven medische producten aan zorgverleners (HCP's) die zich bezighouden met het voorschrijven of toedienen van medische producten aan individuele patiënten. Het is een definitieve versie van het ontwerp van oktober 2023, dat eerdere richtlijnen uit 2014 en 2009 over de verspreiding van wetenschappelijke en medische publicaties over niet-goedgekeurd gebruik heeft bijgewerkt. De implementatie is in afwachting van goedkeuring van de informatieverzameling door het Office of Management and Budget (OMB).

Zoals vermeld in de richtlijn, kan communicatie van een bedrijf over niet-goedgekeurd gebruik van zijn goedgekeurde of toegelaten medische producten een indicatie zijn van het beoogde gebruik van het product door het bedrijf. Afhankelijk van de omstandigheden kan dit wijzen op niet-naleving van de vereisten vóór het in de handel brengen of ertoe leiden dat het product als verkeerd geëtiketteerd of vervalst wordt beschouwd. Zorgverleners kunnen wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurd gebruik echter waardevol vinden voor het nemen van klinische beslissingen voor hun patiënten. De richtlijn van januari is bedoeld om bedrijven gerust te stellen dat als hun communicatie in overeenstemming is met de aanbevelingen van de FDA, de FDA deze communicatie niet op zichzelf zal beschouwen als bewijs van een nieuw beoogd gebruik. Bovendien hoeven bedrijven dergelijke communicatie niet aan de FDA voor te leggen op het moment dat ze deze met zorgverleners delen.

Achtergrond

De regelgeving voor medische producten in de VS is gevormd door ervaringen met aanzienlijke risico's voor de volksgezondheid als gevolg van het gebruik van producten waarvan de veiligheid en effectiviteit niet zijn bewezen. Als reactie op crises op het gebied van de volksgezondheid heeft het Congres kaders voor beoordeling vóór het in de handel brengen ingesteld om ervoor te zorgen dat: elk beoogd gebruik van een medisch product naar behoren wordt onderzocht, waarbij gegevens over de veiligheid en doeltreffendheid ter onafhankelijke beoordeling aan de FDA worden voorgelegd voordat het product op de markt komt, aangezien bewijs ter ondersteuning van één gebruik geen garantie biedt voor de veiligheid of doeltreffendheid van andere toepassingen; uitsluitend vertrouwen op maatregelen na het in de handel brengen, zoals handhaving tegen valse of misleidende etikettering, onvoldoende is om de volksgezondheid te beschermen, aangezien dit geen schade door onveilige of ondoeltreffende behandelingen kan voorkomen.

Als zodanig verbieden de Federal Food, Drug, & Cosmetic Act, de Public Health Service Act en de uitvoeringsbepalingen daarvan (FDA Authorities) het introduceren of laten introduceren van een medisch product dat niet voldoet aan de toepasselijke premarket-vereisten of dat anderszins verkeerd geëtiketteerd of vervalst is in het interstatelijk handelsverkeer – dit omvat medische producten die bedoeld zijn voor een niet-goedgekeurd gebruik, zelfs als datzelfde medische product door de FDA is goedgekeurd voor een ander gebruik. Het beoogde gebruik van een medisch product kan worden vastgesteld aan de hand van het etiket, de etikettering, promotionele claims, reclame en andere relevante bronnen. Dienovereenkomstig kan de communicatie van een bedrijf als relevant worden beschouwd bij het vaststellen of het medische product onder de FDA-autoriteiten valt en of een bepaalde wettelijke of regelgevende bepaling van toepassing is op het medische product.

Het premarket-beoordelingsproces van de FDA evalueert voornamelijk of een medisch product veilig en effectief is voor specifieke toepassingen bij een bepaalde populatie. Nadat een product is goedgekeurd of vrijgegeven voor een specifieke indicatie, kan de klinische praktijk echter wijzen op het nut ervan voor bepaalde patiënten die geen deel uitmaken van de gedefinieerde populatie. Zorgverleners schrijven vaak goedgekeurde of toegelaten medische producten voor of gebruiken deze voor niet-goedgekeurde toepassingen wanneer een zorgverlener vaststelt dat dergelijke toepassingen medisch geschikt zijn voor individuele patiënten, wier behoeften en kenmerken kunnen verschillen van die van de populatie die voor het goedgekeurde gebruik is onderzocht. In dergelijke gevallen kunnen zorgverleners geïnteresseerd zijn in informatie over een niet-goedgekeurd gebruik van goedgekeurde of toegelaten medische producten. De FDA waarschuwt echter dat het communiceren van informatie over die niet-goedgekeurde toepassingen schade kan toebrengen aan patiënten als die informatie onjuist of misleidend is, of als niet alle informatie wordt verstrekt en op de juiste wijze wordt gepresenteerd die zorgverleners nodig hebben om de sterke en zwakke punten, de geldigheid en het klinische nut van de wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurde toepassingen in de communicatie te begrijpen en te evalueren. Zich hiervan bewust, heeft de FDA getracht een evenwicht te vinden tussen het ondersteunen van de belangstelling van zorgverleners voor beschikbare wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurde toepassingen van goedgekeurde of toegelaten medische producten om beslissingen over de klinische praktijk voor de zorg en behandeling van individuele patiënten te onderbouwen, zonder andere belangen van de overheid te ondermijnen, zoals het stimuleren van de ontwikkeling van wetenschappelijke gegevens over veiligheid en effectiviteit, het waarborgen dat de door de FDA vereiste etikettering nauwkeurig en informatief is, en het beschermen van burgers en anderen.

Beleid

De definitieve richtlijn bevat aanbevelingen met betrekking tot wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurd gebruik (SIUU) van goedgekeurde/toegelaten medische producten (in de richtlijn van de FDA aangeduid als SIUU-communicatie) om de waarheidsgetrouwheid, volledigheid en klinische bruikbaarheid ervan te waarborgen. Als een SIUU-communicatie in overeenstemming is met de aanbevelingen in de richtlijn, is de FDA "niet van plan om de verspreiding van dergelijke communicatie door het bedrijf op zichzelf te gebruiken als bewijs van het nieuwe beoogde gebruik van het bedrijf". Bovendien eist de FDA niet dat het bedrijf die SIUU-communicatie aan het agentschap voorlegt op het moment dat deze voor het eerst met zorgverleners wordt gedeeld.

Bronpublicaties opnemen in een SIUU-mededeling

In de richtlijn beschrijft de FDA bronpublicaties als gepubliceerde herdrukken, klinische praktijkrichtlijnen (CPG's), referentieteksten of materiaal uit een digitale bron voor klinische praktijken dat is opgenomen in de SIUU-communicatie van een bedrijf. De FDA beveelt aan dat deze bronpublicaties aan de volgende criteria voldoen:

1. Wetenschappelijke deugdelijkheid. Om wetenschappelijk deugdelijk te zijn, moeten de studies of analyses voldoen aan algemeen aanvaarde ontwerp- en andere methodologische normen voor het specifieke type studie of analyse dat wordt uitgevoerd (bijvoorbeeld een duidelijke beschrijving geven van de vooraf gespecificeerde hypothese die wordt gesteld en getest, mogelijke vertekening erkennen en verantwoorden, en anderszins voldoen aan algemeen aanvaarde wetenschappelijke normen), rekening houdend met gevestigde wetenschappelijke principes.
   1. Statistische nauwkeurigheid is over het algemeen noodzakelijk, maar niet voldoende om een onderzoek of analyse wetenschappelijk verantwoord te maken.
   1. Voor studies naar geneesmiddelen voor mens en dier zijn voorbeelden onder meer, maar niet uitsluitend, gerandomiseerde, dubbelblinde, gelijktijdig gecontroleerde superioriteitsonderzoeken.
   1. Voor apparaten verwijst de FDA naar 21 C.F.R. § 860.7 om aan te tonen welke soorten onderzoeken, informatie en analyses als geldig wetenschappelijk bewijs worden beschouwd.
2. Relevantie van bestaande kennis. Om tot passende opnames te komen, moeten bedrijven nagaan of bestaande wetenschappelijke kennis een conclusie uit een in die bronpublicatie beschreven onderzoek heeft weerlegd of een lang gekoesterd misverstand heeft rechtgezet dat ten grondslag lag aan een in die bronpublicatie beschreven onderzoek.
3. Consistentie met onderzoeksresultaten. De onderzoeken of analyses moeten aansluiten bij de vooraf vastgestelde hypothese of onderzoeksvraag en worden ondersteund door de resultaten van het beschreven onderzoek of de beschreven analyse.

Daarnaast moeten bedrijven nagaan of een uitgever SIUU-mededelingen heeft ingetrokken vanwege de ontdekking van wangedrag of fouten.

Informatie opgenomen in een SIUU-mededeling

De FDA beveelt aan dat alle volgende informatie wordt opgenomen in een SIUU-mededeling:

1. Een verklaring dat het niet-goedgekeurde gebruik van het medische product niet is goedgekeurd door de FDA en dat de veiligheid en effectiviteit van het medische product voor het niet-goedgekeurde gebruik niet is vastgesteld.
   1. Bijvoorbeeld een verklaring dat "[Medisch product X] niet door de FDA is goedgekeurd voor gebruik bij [Aandoening Y] en dat de veiligheid en effectiviteit van [Medisch product X] voor [Aandoening Y] niet is vastgesteld."
2. Een verklaring waarin het door de FDA goedgekeurde gebruik van het medische product wordt vermeld, met inbegrip van eventuele gebruiksbeperkingen die zijn gespecificeerd in de door de FDA vereiste etikettering.
3. Een verklaring waarin alle beperkingen, restricties, waarschuwingen of voorzorgsmaatregelen worden vermeld die in de door de FDA vereiste etikettering worden beschreven met betrekking tot het/de niet-goedgekeurde gebruik(en).
4. Een kopie van de meest recente door de FDA vereiste etikettering (of een mechanisme om deze etikettering te verkrijgen, indien van toepassing).
5. Een verklaring waarin eventuele contra-indicaties worden beschreven in de door de FDA vereiste etikettering voor het medische product.
6. Een verklaring waarin alle ernstige, levensbedreigende of fatale risico's van het medische product worden beschreven die zijn opgenomen in de door de FDA vereiste etikettering voor het medische product of bekend zijn bij het bedrijf en die relevant zijn voor het niet-goedgekeurde gebruik.
   1. Als er een risicobeoordelings- en mitigatiestrategie (REMS) is vastgesteld op grond van 21 U.S.C. § 355-1, moet dat feit in de verklaring worden vermeld en moeten de doelstellingen van de REMS worden beschreven.
7. Een verklaring waarin alle auteurs, redacteuren of andere bijdragers aan publicaties die zijn opgenomen in de SIUU-communicatie worden geïdentificeerd, die op het moment van schrijven, redigeren of bijdragen aan de publicatie in dienst waren bij of adviseur waren van het bedrijf of een vergoeding ontvingen van het bedrijf, voor zover een redelijk handelend bedrijf op de hoogte zou zijn van een dergelijke relatie.
8. In het geval van een SIUU-mededeling die een of meer bronpublicaties bevat die voornamelijk gericht zijn op een of meer specifieke wetenschappelijke studies, dient voor elke studie waarvoor de volgende informatie niet in de bronpublicatie is opgenomen, een beschrijving te worden gegeven van:
   1.  Alle materiële aspecten van onderzoeksopzet, methodologie en resultaten.
   1. Alle materiële beperkingen met betrekking tot de opzet van het onderzoek, de methodologie en de resultaten.
   1. Alle conclusies – uit andere wetenschappelijk onderbouwde studies waarin dezelfde of vergelijkbare hypothesen of onderzoeksvragen zijn geëvalueerd – die in strijd zijn met de conclusies uit de studies of analyses die in de bronpublicatie(s) worden beschreven. De bronvermeldingen voor dergelijke studies moeten ook worden opgenomen.
9. De publicatiedatum van elke bronpublicatie waarnaar wordt verwezen of die is opgenomen (indien niet vermeld in de bronpublicatie of het citaat).

Overwegingen met betrekking tot de presentatie

Om ervoor te zorgen dat SIUU-communicatie wordt overgebracht op een manier die het begrip en de evaluatie van onderliggende wetenschappelijke informatie door zorgverleners bevordert en niet belemmert, beveelt de FDA aan dat openbaarmakingen:

1. Duidelijk en opvallend gepresenteerd;
2. Los van promotionele communicatie over goedgekeurde toepassingen van medische producten; en
3. Gedeeld via media en via platforms die bedrijven in staat stellen de aanbevelingen in deze richtlijn te implementeren.

Herdrukken

Wanneer bedrijven SIUU-communicatie delen die herdrukken bevat, moeten die herdrukken ongewijzigd en onverkort zijn om te voorkomen dat er vooringenomenheid ontstaat of dat belangrijke informatie wordt weggelaten. Daarnaast beveelt de FDA aan dat artikelen die voor herdruk worden geselecteerd, worden beoordeeld door deskundigen op het betreffende gebied en algemeen verkrijgbaar zijn via onafhankelijke distributiekanalen waar tijdschriften en herdrukken worden verkocht of toegankelijk zijn. De artikelen moeten worden gepubliceerd in een tijdschrift dat wordt beheerd door een onafhankelijke organisatie met een redactieraad die bestaat uit deskundigen op dit gebied en die een openbaar beleid heeft met betrekking tot de openbaarmaking van belangenconflicten of vooringenomenheid voor alle auteurs, bijdragers en redacteuren.

Klinische referentiebronnen

Wanneer een bedrijf een SIUU-mededeling deelt die een of meer delen van een klinische referentiebron bevat (bijv. CPG's, referentieteksten of materiaal uit digitale bronnen voor klinische praktijken), moet het ervoor zorgen dat alle nodige informatie wordt verstrekt om zorgverleners te helpen bij het beoordelen van de sterke en zwakke punten, de validiteit en de klinische relevantie van de wetenschappelijke informatie over het/de niet-goedgekeurde gebruik(en) dat/die wordt/worden gepresenteerd. Hiervoor kan het nodig zijn om meerdere gerelateerde of gekoppelde delen van de klinische referentiebron te delen. Alle gedeelde secties moeten ongewijzigd, onverkorte en rechtstreeks uit de oorspronkelijke klinische referentiebron gehaald zijn.

Omdat onverkort CPG's of referentieteksten echter over het algemeen een breed scala aan onderwerpen en medische producten behandelen, verwacht de FDA niet dat een bedrijf bepaalde verklaringen, beschrijvingen van etikettering of risico's opneemt die in de door de FDA vereiste etikettering staan of bekend zijn bij het bedrijf en die relevant zijn voor het niet-goedgekeurde gebruik van elk van de medische producten van het bedrijf die in de CPG of referentietekst worden genoemd. In plaats daarvan beveelt de FDA een meer algemene verklaring aan, waarbij het volgende voorbeeld wordt gegeven: "Deze [CPG/referentietekst] beschrijft enkele toepassingen van medische producten die niet door de FDA zijn goedgekeurd, en de veiligheid en effectiviteit van niet-goedgekeurde toepassingen zijn niet vastgesteld."

CPG-specifieke aanbevelingen

De FDA beveelt aan dat een CPG, indien gekozen voor opname in een SIUU-mededeling, alle volgende kenmerken moet hebben:

1. De CPG is gebaseerd op grondige beoordelingen van het bestaande bewijs, uitgevoerd volgens een duidelijke, vastgestelde procedure en volgens een transparant proces dat vooringenomenheid en belangenconflicten tot een minimum beperkt.
2. De CPG bevat beoordelingen van de aanbevelingen om de kwaliteit en kracht van het bewijs dat elke aanbeveling ondersteunt weer te geven.
3. De CPG wordt herzien wanneer belangrijk nieuw bewijs aanleiding geeft tot wijzigingen in de huidige aanbevelingen.
4. De CPG is over het algemeen verkrijgbaar via onafhankelijke distributiekanalen (bijv. internetbronnen, boekhandels, abonnementen, bibliotheken) waar CPG's worden verkocht of toegankelijk zijn.

De FDA verklaarde dat bij het overwegen of een bepaalde CPG moet worden opgenomen in een SIUU-mededeling, de normen van de National Academy of Medicine voor de "betrouwbaarheid" van CPG's een nuttige bron zijn. Deze normen beschrijven verschillende factoren waaraan een CPG moet voldoen voordat deze in een SIUU-mededeling kan worden opgenomen, zoals een deskundige ontwikkeling en aandacht voor belangrijke subgroepen van patiënten.

Referentieteksten en materiaal uit digitale praktijkbronnen

De FDA beveelt aan dat een referentietekst of -materiaal uit een digitale bron voor klinische praktijken de volgende kenmerken heeft als een bedrijf ervoor kiest om deze op te nemen in een SIUU-communicatie:

1. Het wordt uitgegeven door een onafhankelijke uitgeverij die zich bezighoudt met het publiceren van wetenschappelijke of medische educatieve inhoud;
2. Het wordt gepubliceerd op een manier die in overeenstemming is met de huidige normen voor het creëren en beoordelen van medische inhoud die algemeen worden aanvaard door de medische uitgeversbranche en in overeenstemming met eventuele specifieke peer-reviewprocedures van de uitgever;
3. Het is geschreven, bewerkt en bijgedragen door experts die hun expertise op het betreffende gebied hebben aangetoond door middel van opleiding of ervaring; en
4. Het is algemeen verkrijgbaar of wordt verkocht via onafhankelijke distributiekanalen (bijv. internetbronnen, boekhandels, abonnementen, bibliotheken) voor medische en wetenschappelijke educatieve inhoud.

Door het bedrijf gegenereerde presentaties

Een SIUU-mededeling die een door het bedrijf opgestelde presentatie bevat, moet waarheidsgetrouw zijn en mag niet misleidend zijn. Ze moet ook alle informatie verstrekken en op passende wijze presenteren die zorgverleners nodig hebben om de sterke en zwakke punten, de validiteit en het klinische nut van de gepresenteerde wetenschappelijke informatie over elk niet-goedgekeurd gebruik te begrijpen en te evalueren. Door het bedrijf gegenereerde presentaties moeten in overeenstemming zijn met dezelfde aanbevelingen als andere presentatiebronnen. Het is in overeenstemming met het handhavingsbeleid dat in deze richtlijn wordt uiteengezet voor alle door het bedrijf gegenereerde presentaties om presentatie-elementen en andere communicatietechnieken te gebruiken om de wetenschappelijke inhoud op een nauwkeurige manier uit te leggen of te illustreren of om te zorgen voor een duidelijke en prominente presentatie van de aanbevolen openbaarmakingen.

Het beschreven handhavingsbeleid is niet van toepassing op door bedrijven gegenereerde presentaties van wetenschappelijke informatie over een niet-goedgekeurd gebruik van een door het bedrijf goedgekeurd of toegelaten medisch product, indien die presentaties waardeoordelen bevatten die voorbarig de voordelen van een product voor patiënten beoordelen.

• Voorbeelden van presentaties die waardeoordelen bevatten waarin de voordelen van een product voor patiënten preventief worden beoordeeld, zijn onder meer: "Bel nu FIRM X voor meer informatie over [medisch product X] — het is de beste optie voor uw moeilijk te behandelen patiënten!" en "Klik hier om vandaag nog te beginnen met het verbeteren van het leven van uw patiënten."
• Voorbeelden van presentaties die geen waardeoordelen bevatten waarin vooraf wordt beoordeeld wat de voordelen van een product voor patiënten zijn, zijn onder meer 'Klik hier om het volledige artikel gratis te lezen!' of 'Lees nu verder voor meer informatie over deze nieuwe gegevens over medisch product X'.

Ten slotte is het essentieel dat de communicatie zorgvuldig wordt gepresenteerd, omdat een SIUU-mededeling invloed kan hebben op klinische beslissingen over het gebruik van een medisch product voor een niet-goedgekeurd gebruik, zonder de garanties voor veiligheid en effectiviteit die een beoordeling vóór het in de handel brengen biedt. De mededeling mag zorgverleners niet ertoe brengen conclusies te trekken over de veiligheid of effectiviteit van het niet-goedgekeurde gebruik die verder gaan dan of een verkeerde voorstelling geven van wat door het onderliggende wetenschappelijke bewijs wordt ondersteund.

Conclusie

Samenvattend laat deze richtlijn zien dat de FDA probeert een evenwicht te vinden tussen twee belangrijke overwegingen: (1) de belangstelling van zorgverleners voor toegankelijke wetenschappelijke informatie over niet-goedgekeurde toepassingen van goedgekeurde of toegelaten medische producten om klinische beslissingen voor individuele patiëntenzorg te onderbouwen, en (2) het belang van de overheid bij het bevorderen van de ontwikkeling van en naleving van premarket-vereisten voor medische producten. Door zich aan deze aanbevelingen te houden, kunnen bedrijven voorkomen dat ze niet-goedgekeurde producten promoten op een manier die deze doelstellingen zou kunnen ondermijnen en zou kunnen leiden tot handhavingsmaatregelen van de FDA.

Foley staat klaar om u te helpen bij het aanpakken van de korte- en langetermijngevolgen van wijzigingen in de regelgeving. Wij beschikken over de middelen om u te helpen bij het navigeren door deze en andere belangrijke juridische overwegingen met betrekking tot bedrijfsactiviteiten en branchespecifieke kwesties. Neem contact op met de auteurs, uw Foley-relatiepartner of onze Health Care Practice Group en Health Care & Life Sciences Sector .