Navigeren door de voorgestelde richtlijnen van de FDA over AI en niet-dierlijke modellen: Het waarborgen van innovatie in medicijnontwikkeling

In april 2025 publiceerde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een belangrijke richtlijn getiteld "Routekaart naar vermindering van dierproeven in preklinische veiligheidsstudieswaarin de toewijding aan het bevorderen van nieuwe benaderingsmethodologieën (NAM's) wordt beschreven, waaronder in-silicomodellen, organoïden en andere alternatieven zonder proefdieren. Deze richtlijn moedigt sponsors van Investigational New Drug (IND) aanvragen aan om wetenschappelijk geloofwaardige alternatieven voor dierproeven te gebruiken, wat een verschuiving markeert naar meer op de mens gerichte, kunstmatige intelligentie (AI) geïntegreerde platforms voor regelgevende aanvragen.

Eerder, in januari 2025, bracht de FDA een begeleidend ontwerp van richtlijnen uit met de titel "Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products". We hebben deze richtlijnen van de FDA hier in detail besproken: AI-geneesmiddelenontwikkeling: FDA brengt ontwerprichtlijnen uit.

In het kort richt deze richtlijn zich specifiek op het gebruik van AI in de gehele levenscyclus van geneesmiddelenontwikkeling. Er wordt een risicogebaseerd kader geïntroduceerd op basis van de gebruikscontext van het model en er wordt geschetst welke informatie openbaar moet worden gemaakt over de architectuur van het model, gegevensbeheer, onderhoud van de levenscyclus en mogelijke klinische gevolgen, met name wanneer het model van invloed is op de veiligheid van de patiënt of de kwaliteit van het geneesmiddel.

Een groeiend aantal praktijkvoorbeelden bevestigt dat AI-gestuurde NAM's werkelijkheid worden en toont een succesvolle integratie van AI en biowetenschappen. Met name de UVA/Padova Type 1 Diabetes Simulator, een fysiologisch gedetailleerd silico-platform, is al geaccepteerd door de FDA en wordt gebruikt ter ondersteuning van de wettelijke goedkeuring van apparaten voor continue glucosemonitoring (CGM). Dit is een tastbaar signaal dat virtuele fysiologische systemen nu deel kunnen uitmaken van het bewijsmateriaal voor goedkeuring door de FDA.

FDA's interne omarming van AI versterkt haar berichtgeving over regelgeving en geeft de institutionele betrokkenheid op lange termijn bij digitale hulpmiddelen aan. De FDA publiceerde in het bijzonder het nieuwe gebruik van AI-tools voor interne activiteiten, waaronder een generatieve AI-tool, "Elsa". De FDA gaf aan dat het deze tools eind juni 2025 op grote schaal in het hele agentschap zou toepassen.

Samen markeren deze inspanningen van de FDA een belangrijke evolutie: AI en andere in silico platformen zijn nu niet alleen toegestaan, maar staan steeds meer centraal in preklinische en klinische besluitvorming, samen met regelgevende beoordeling. Met die erkenning komt een dubbele noodzaak voor sponsors en ontwikkelaars om geloofwaardigheid aan te tonen aan regelgevende instanties en innovatie te beschermen met een robuuste IP-strategie. NAM's verhogen de risico's voor bedrijven aanzienlijk met betrekking tot privacy en vertrouwelijkheid.

In de volgende paragrafen wordt onderzocht hoe bedrijven en hun juridische teams strategisch kunnen reageren - door gebruik te maken van nieuwe FDA-raamwerken, innovaties in AI-modellering te beschermen en ervoor te zorgen dat data governance-praktijken zijn afgestemd op zowel regelgevings- als IP-doelstellingen.

Wat zijn NAM's?

NAM's verwijzen naar niet-dierlijke strategieën voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen. Hieronder vallen in silico modellen, microfysiologische systemen, organoïden, computationele toxicologieplatforms en AI-gestuurde klinische simulaties. NAM's bieden voordelen op het gebied van snelheid, kosten en ethische degelijkheid, terwijl ze beter aansluiten bij de menselijke biologie.

Ondanks de snelle vooruitgang blijft de formele acceptatie van op AI gebaseerde NAM's door de FDA beperkt. De UVA/Padova Type 1 Diabetes Simulator blijft het enige veel genoemde voorbeeld van een in silico model dat succesvol is gebruikt in regelgevende FDA aanvragen - specifiek in het evalueren van CGM apparaten. De acceptatie ervan onderstreept de mogelijkheid van regelgevingstrajecten voor complexe fysiologische simulatoren.

Het ecosysteem van NAM's breidt zich echter snel uit. Hoewel ze nog niet allemaal volledig gekwalificeerd zijn door de FDA, worden verschillende veelbelovende AI- en datagestuurde platforms overwogen:

• Organen-op-een-chip en organoïdemodellen: Van patiënten afgeleide organoïden en organ-on-a-chip systemen worden gevalideerd om weefselspecifieke reacties te simuleren. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat darmorganoïden off-target toxiciteit voor T-celtherapieën kunnen voorspellen.
• Op AI gebaseerde computertoxicologie: AI-modellen die zijn getraind op grootschalige toxicologische databases worden ontwikkeld om bijwerkingen te voorspellen en worden door de FDA ondersteund via gezamenlijke validatieprojecten.
• In Silico Klinische Proeven (ISCT's): Er wordt geëxperimenteerd met computationele patiëntmodellen voor het simuleren van klinische onderzoeksresultaten, met name voor het testen van hulpmiddelen, met gedefinieerde workflows voor modelvalidatie en onzekerheidsanalyse.
• Fysiologisch Gebaseerde Farmacokinetische (PBPK) Modellen: Deze simuleren de distributie en het metabolisme van geneesmiddelen en worden overwogen als gedeeltelijke vervanging voor dierproeven bij farmacokinetische profilering.
• Synthetische controlegroepen: AI-afgeleide virtuele patiëntencohorten worden steeds populairder als vervanging voor placebogroepen in onderzoeken, waardoor het aantal echte deelnemers aan patiënten kan worden verminderd.
• Wearable-geïntegreerde AI: AI-modellen die real-time gegevens analyseren van digitale gezondheidstechnologieën (zoals wearables) worden beoordeeld op hun rol bij patiëntbewaking, eindpuntbeoordeling en trialmanagement.

NAM's en het FDA-risicokader

In de leidraad van januari 2025 gebruikt de FDA een tweedimensionaal risicokader:

1. Modelinvloedrisico: In welke mate de output van het AI-model beslissingen beïnvloedt.

2. Beslissingsgevolgenrisico: de potentiële impact van deze beslissingen op de patiëntveiligheid of gegevensintegriteit.

Dit bepaalt de omvang van de vereiste documentatie en openbaarmaking. AI-modellen met een hoog risico moeten gedetailleerde informatie bevatten over trainingsgegevens, prestaties van het model en governance - wat spanning oplevert met de bescherming van handelsgeheimen en de strategische behoefte aan patentdekking vergroot. De veranderende houding van de FDA ten opzichte van AI-gebaseerde NAM's geeft aan dat AI-gebaseerde platforms binnenkort standaardonderdelen zullen zijn van regelgevingsdossiers. Als zodanig moeten ontwikkelaars vroegtijdig plannen maken voor IP en data governance kwesties, zoals hieronder besproken in secties B en C. 

Implicaties voor IP-strategie

De richtlijnen van de FDA geven aan dat wanneer NAM's en AI-modellen worden gebruikt bij klinische of productiebeslissingen, belanghebbenden verplicht kunnen worden om informatie te verstrekken over gegevensbronnen, trainingsprocedures voor modellen, evaluatiemetriek en onderhoudsprotocollen. Naarmate deze transparantievereisten zich uitbreiden, wordt het minder praktisch om alleen op bedrijfsgeheimen te vertrouwen en worden octrooibescherming of hybride IP-strategieën steeds belangrijker. Het in kaart brengen van de specifieke innovaties die gepaard gaan met NAM's en AI-modellen stelt belanghebbenden in staat om duidelijk octrooieerbare uitvindingen te identificeren. Het volgende kader biedt een praktische aanpak voor het in kaart brengen van belangrijke technologische ontwikkelingen die worden geïmpliceerd door of geassocieerd worden met NAM's en AI-modellen die verder gaan dan het model zelf.

Genereert of maakt het model klinisch bruikbare informatie op nieuwe manieren mogelijk?

De ontdekking van nieuwe klinische informatie kan leiden tot nieuwe methodestappen(bv. specifieke toedieningsroutes), formuleringen, doseringen en behandelingen van verschillende indicaties of patiëntenpopulaties. Zoals besproken in onze eerdere analyse van GLP-1 receptor agonisten, hoewel nieuw ontdekte mechanismen op zichzelf misschien niet octrooieerbaar zijn, maken ze vaak claims mogelijk rond nieuwe behandelingsmethoden, doseringsschema's of formuleringen. Zie GLP-1 receptoragonisten en octrooistrategie: Octrooibescherming verkrijgen voor nieuw gebruik van oude geneesmiddelen. Dienovereenkomstig zou het gebruik van een NAM octrooieerbare conclusies kunnen inhouden voor behandelingsmethoden op basis van nieuwe patiëntenpopulaties, doseringen of formuleringen. Anderzijds zou het gebruik van NAM's octrooieerbare conclusies kunnen inhouden gericht op workflows voor het voorspellen van patiëntresultaten of het monitoren van behandelingsreacties.

Verandert het model de manier waarop behandelingsschema's of onderzoeksprotocollen worden ontworpen?

Het AI-model kan bijvoorbeeld de controles en het ontwerp veranderen die nodig zijn voor het klinische onderzoek, zoals inclusie- en exclusiecriteria of nieuwe manieren om patiënten te stratificeren op basis van moleculaire subtypen, genomische of epigenomische signatuur. 

Daarnaast zouden dynamische AI-systemen de intervallen of timing van het toedienen van therapeutische middelen kunnen veranderen. 

Stelt het model nieuwe eisen aan de invoer of integratie van gegevens?

Het AI-model kan nieuwe multimodale of longitudinale integratie vereisen door bijvoorbeeld beeldvorming, omica en draagbare gegevens te combineren. Het AI-model kan epidemiologische gegevens omvatten om patiëntenclusters te bepalen, en combinatie met complexe biomarkerhandtekeningen van grote gegevens over moleculaire handtekeningen, genomische, epigenomische of multi-omische gegevens verkregen van de patiënten. Het gebruik van dergelijke AI-modellen kan daarom leiden tot octrooieerbare workflows gericht op informatiestromen die het voorspellen van patiëntuitkomsten, stratificatie van patiëntenpopulaties, detectie of monitoring van ziekteontwikkeling mogelijk maken. 

Verandert het AI-model of de gegevensstructuur ervan de manier waarop upstreammonsters worden verzameld of verwerkt?

Het AI-model kan workflows voor patiëntmonsters veranderen, wat mogelijk leidt tot octrooieerbare methoden. Veranderingen kunnen bestaan uit nieuwe protocollen voor het bewaren van biospecimen, gewijzigde vereisten voor monsterhoeveelheden of -types, of toegevoegde voorbewerkingsstappen. Deze werkstroomaanpassingen kunnen claims ondersteunen voor monstervoorbereidingsmethoden, geautomatiseerde systemen geïntegreerd met AI, of samenstellingen met speciaal bewerkte monsters.

Kortom, nu AI-modellen een rol gaan spelen die ooit was voorbehouden aan klinische proeven of dierstudies, vereist hun invloed op medische besluitvorming, gegevensverzameling en regelgevende uitkomsten een meer genuanceerde en vooruitdenkende IP-strategie. Het bovenstaande raamwerk biedt een gestructureerde manier om innovaties te identificeren die niet alleen verband houden met het model zelf, maar ook met de invloed ervan op upstream workflows, behandelingsparadigma's en levenscyclusbeheer. Voor innovatieleiders en IP-teams biedt het bovenstaande raamwerk een systematische manier om uw AI-modellen toekomstbestendig te maken en strategische bescherming te garanderen.

Deze strategische lens benadrukt ook de behoefte aan een even rigoureuze aanpak van gegevensbeheer, die we nu in deel C onderzoeken.

Gegevensbeheer en compartimentering in het NAM-tijdperk

Nu in silico NAM's en AI-gebaseerde platforms een centrale rol gaan spelen bij FDA-submissies, wordt data governance een essentiële strategische pijler - zowel voor naleving van de regelgeving als voor IP-bescherming. Sponsors moeten nu niet alleen plannen maken voor datakwaliteit en modelprestaties, maar ook voor de manier waarop de openbaarmaking van gegevens het concurrentievoordeel beïnvloedt.

FDA richtlijnen leggen de nadruk op transparantie tijdens de levenscyclus: gegevensinvoer, trainingsdatasets, testcohorten, modelvalidatiestrategieën en zelfs toekomstige updates moeten mogelijk worden bekendgemaakt en gecontroleerd. Hoewel deze openbaarmakingen het vertrouwen in de regelgeving bevorderen, vormen ze ook een risico voor handelsgeheimen en differentiatie ten opzichte van de concurrentie - met name wanneer de prestaties van modellen sterk afhankelijk zijn van eigen datasets of pipelines voor datavoorbereiding. Veel biowetenschappelijke bedrijven zijn bekend met robuust gegevensbeheer in de privacycontext, maar privacyoverwegingen staan los van het beheer van vertrouwelijkheid en openbaarmaking bij het zoeken naar een balans tussen naleving van regelgeving en bescherming van intellectueel eigendom. Om deze spanningen aan te pakken, moeten ontwikkelaars een gefaseerde strategie voor data governance overwegen, waarbij de nadruk ligt op:

1. Modularisering en compartimentering van modelonderdelen

• Door elementen van het modelontwerp (bijv. preprocessing pipeline, modelarchitectuur, inzetomgeving) te isoleren, kunnen bedrijven alleen die delen openbaar maken die relevant zijn voor een bepaalde regelgevingscontext. Het ontwerpen van "Virtual Labs" van AI-modellen die samenwerken, kan bijvoorbeeld helpen bij het modulariseren van verschillende functies en gegevenssets om een moe gegevensbeheersysteem te vergemakkelijken en de noodzakelijke openbaarmaking van gegevens te beperken. Zie bijvoorbeeld onze eerdere bespreking van het opkomende gebruik van "Virtual Labs" gevormd door een groep AI-modellen met verschillende functies: Het virtuele lab van AI-agenten: Een nieuwe grens in innovatie.

2. Ontkoppeling van eigendomsgegevens van indieningssets

• Achtergrond: Trainen op grote interne datasets en tegelijkertijd valideren op openbaar gedeelde of door de FDA goedgekeurde sets kan naleving mogelijk maken zonder gevoelige onbewerkte gegevens vrij te geven.
• Voorbeeld: Het model wordt getraind op eigen multi-omics gegevens, maar gevalideerd tegen door de FDA goedgekeurde uitdagingsdatasets voor wettelijke beoordeling.

3. Governance-by-Design voor versiebeheer en traceerbaarheid

• Achtergrond: Het levenscyclusonderhoud van AI-modellen - inclusief data drift, hertraining en herimplementatie - moet worden gedocumenteerd en gerechtvaardigd tegenover de FDA. Een beheerarchitectuur die wijzigingen logt, updates rechtvaardigt en automatisch controletrajecten genereert, wordt steeds onmisbaarder.
• Voorbeeld: Geautomatiseerde logboeken die laten zien wanneer modelgewichten zijn bijgewerkt vanwege nieuwe trends in gegevens op populatieniveau, met gegarandeerde reproduceerbaarheid.

Deze strategieën sluiten niet alleen aan bij de veranderende verwachtingen van de FDA, maar ondersteunen ook toekomstige IP-aanvragen, zoals het aanvragen van patenten voor datapartitionering, tools voor het onderhouden van modellen en pijplijnen voor integratie van regelgeving. Op dezelfde manier moeten bedrijven, naarmate het gebruik van AI tools door de FDA zelf toeneemt, een open dialoog voeren over hoe deze tools worden gebruikt en op welke data, zodat ze hun data governance dienovereenkomstig kunnen verfijnen.

Conclusie: Innovatie, transparantie en strategie op elkaar afstemmen

AI-gebaseerde geneesmiddelenontwikkeling en proefdiervrije methoden zijn op de voorgrond van de regelgeving geplaatst door de publicatie door de FDA van de AI-richtlijnen van januari 2025, de NAM-routekaart van april 2025 en verdere mijlpalen in het interne AI-gebruik. In silico modellen zijn geaccepteerd voor regelgevende indieningen door de FDA, zoals wordt geïllustreerd door de UVA/Padova simulator. Deze vooruitgang brengt zowel kansen als verplichtingen met zich mee. Zoals hierboven beschreven, moeten ontwikkelaars de richtlijnen van de FDA zorgvuldig doornemen om strategieën te bepalen voor het bouwen van schaalbare, beschermbare en klinisch impactvolle AI-platforms. Strategisch denken over IP en data governance moet beginnen op dag één. Door vroegtijdig en systematisch na te denken over IP en data governance, kunnen belanghebbenden zichzelf positioneren in de frontlinie van de AI-aangedreven transformatie in geneesmiddelenontwikkeling.

Foley is er om u te helpen bij de korte- en langetermijngevolgen van veranderingen in de regelgeving. Wij beschikken over de middelen om u te helpen bij deze en andere belangrijke juridische overwegingen met betrekking tot bedrijfsvoering en branchespecifieke kwesties. Neem contact op met de auteurs, uw Foley-relatiepartner, onze Sector Gezondheidszorg en biowetenschappenof onze Sector Innovatieve Technologie met vragen.