Medicamentos contra o cancro (conjugados de anticorpos): uma perspectiva da FDA

Os conjugados de anticorpos e fármacos (ADCs) representam uma classe inovadora de compostos anticancerígenos potentes. Os ADCs são amplamente utilizados no tratamento de neoplasias hematológicas e tumores sólidos.

Em contraste com as terapias convencionais baseadas em medicamentos quimioterapêuticos, que são principalmente associadas a uma especificidade e benefício terapêutico modestos, os ADCs são compostos por três componentes críticos: (1) um anticorpo monoclonal; (2) ligado a um medicamento citotóxico; e (3) uma parte ligante química. São uma classe de medicamentos direcionados compostos por uma carga útil ligada a um mAbs (anticorpo) que é projetado para liberar especificamente a sua carga útil no local do tumor. Os ADCs são capazes de alcançar benefícios clínicos em termos de destruição direcionada de células cancerígenas e, ao mesmo tempo que poupam os tecidos saudáveis, uma redução dos efeitos secundários sistémicos causados pela toxicidade fora do tumor. Os ADCs estão a ser cada vez mais utilizados em combinação com outros agentes, incluindo como terapias de primeira linha contra o cancro.

A parte do anticorpo tem como alvo um antígeno específico da superfície celular expresso pelas células tumorais e/ou células do microambiente tumoral. O anticorpo atua como um transportador que entrega a carga citotóxica dentro da massa tumoral. No entanto, o desenvolvimento de ADCs apresenta desafios, incluindo: (a) baixa seletividade tumoral quando os antígenos-alvo não são expressos exclusivamente pelas células cancerosas; (b) liberação prematura da droga citotóxica na corrente sanguínea como consequência da instabilidade do ligante; e (c) desenvolvimento de mecanismos de resistência tumoral à carga. Esses fatores podem contribuir para uma diminuição da eficácia e/ou para nenhuma melhoria na segurança em comparação com agentes citotóxicos não conjugados.

Os ADCs estão sujeitos a todas as leis e regulamentos pertinentes para produtos biológicos, incluindo aqueles que regem o desenvolvimento de produtos sob isenções de Investigação de Novos Medicamentos (INDs), testes e aprovação, conforme descrito na seção 351 da Lei de Serviços de Saúde Pública (42 U.S.C. 262). Em março de 2024, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu uma orientação sobre as Considerações Farmacológicas Clínicas para Conjugados de Anticorpos e Fármacos. A orientação da FDA descreve especificamente as considerações farmacológicas clínicas dos programas de desenvolvimento de ADCs. 

A orientação da FDA inclui informações sobre considerações de desenvolvimento regulatório nas seguintes áreas:

1. Considerações importantes para estratégias de dosagem de ADC, incluindo estratégias de dosagem e considerações externas e intrínsecas sobre dosagem,
2. Farmacologia clínica, incluindo abordagens bioanalíticas, resposta à dose e exposição, fatores intrínsecos a considerar e farmacogenómica.
3. Avaliação do produto no intervalo QTc (uma medição feita num eletrocardiograma usada para avaliar algumas das propriedades elétricas do coração),
4. Imunogenicidade e
5. Interações medicamentosas.

Como fica claramente evidente pela natureza abrangente das orientações da FDA, bem como pelas aprovações incluídas na tabela abaixo, os ADCs oferecem uma abordagem inovadora para a terapia direcionada ao cancro. A diversificação dos alvos antigénicos, bem como das cargas bioativas, amplia rapidamente o escopo das indicações tumorais para os ADCs. Além disso, novos formatos de proteínas vetoriais, bem como mAbs direcionados ao microambiente tumoral, podem melhorar a distribuição intratumoral ou a ativação dos ADCs e, consequentemente, a sua atividade anticancerígena. Tal como acontece com muitos agentes oncológicos, a toxicidade continua a ser uma questão fundamental no desenvolvimento dos ADCs, e uma melhor compreensão e gestão das toxicidades relacionadas com os ADCs será essencial para uma maior otimização.

Esses ADCs representam um avanço significativo no tratamento do cancro. É importante que as empresas considerem cuidadosamente os seus programas de desenvolvimento, a fim de agilizar o processo de análise e aprovação da FDA. Tanto as empresas quanto os pacientes se beneficiam dessas novas modalidades de tratamento. A equipa de especialistas em regulamentação e ensaios clínicos da FDA da Foley pode ajudar as empresas a navegar pelo desenvolvimento de produtos e pelo processo de submissão, análise e aprovação da FDA.

Em outubro de 2023, 15 ADCs foram aprovados pela FDA para comercialização para uso em oncologia clínica, conforme mostrado na tabela abaixo.

Para obter recursos adicionais sobre conjugados de anticorpos e fármacos (ADCs) e como eles mudarão os setores de saúde, ciências da vida e tecnologia, clique aqui para ler os outros artigos da nossa série.

A Foley está aqui para ajudá-lo a lidar com os impactos de curto e longo prazo decorrentes das mudanças regulatórias. Temos os recursos para ajudá-lo a navegar por essas e outras considerações legais importantes relacionadas às operações comerciais e questões específicas do setor. Entre em contacto com os autores, o seu parceiro de relacionamento da Foley,o nossoSetor de Saúde e Ciências da Vida ouonossoSetor de Tecnologia Inovadoraem caso de dúvidas.