Informações científicas sobre usos não aprovados de produtos médicos: Orientação final da FDA sobre comunicação firme aos prestadores de cuidados de saúde

A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) anunciou recentemente uma orientação final para empresas do setor de dispositivos e produtos médicos intitulada“Comunicações de empresas a prestadores de cuidados de saúde sobre informações científicas relativas a utilizações não aprovadas de produtos médicos aprovados/autorizados: perguntas e respostas”. A orientação descreve a política de fiscalização da FDA sobre comunicações iniciadas por empresas de informações científicas sobre usos não aprovados de produtos médicos aprovados ou autorizados a profissionais de saúde (HCPs) envolvidos na prescrição ou administração de produtos médicos a pacientes individuais. Ela finaliza a versão preliminar de outubro de 2023, que atualizou orientações anteriores de 2014 e 2009 sobre a distribuição de publicações científicas e médicas sobre usos não aprovados. A implementação está pendente da aprovação da recolha de informações pelo Gabinete de Gestão e Orçamento (OMB).

Conforme observado na orientação, a comunicação de uma empresa sobre usos não aprovados de seus produtos médicos aprovados ou autorizados pode indicar o uso pretendido pela empresa para o produto. Dependendo das circunstâncias, isso pode demonstrar não conformidade com os requisitos pré-comercialização ou resultar na classificação do produto como falsificado ou adulterado. No entanto, os profissionais de saúde podem considerar as informações científicas sobre usos não aprovados valiosas para a tomada de decisões clínicas para seus pacientes. A orientação de janeiro visa tranquilizar as empresas de que, se as suas comunicações estiverem alinhadas com as recomendações da FDA, a FDA não considerará essas comunicações, por si só, como evidência de um novo uso pretendido. Além disso, as empresas não serão obrigadas a enviar essas comunicações à FDA no momento em que as partilharem com os profissionais de saúde.

Antecedentes

A regulamentação dos produtos médicos nos EUA foi moldada por experiências com riscos significativos à saúde pública decorrentes do uso de produtos cuja segurança e eficácia não foram comprovadas. Em resposta às crises de saúde pública, o Congresso estabeleceu estruturas de revisão pré-comercialização para garantir que: cada uso pretendido de um produto médico seja devidamente estudado, com dados de segurança e eficácia submetidos à FDA para avaliação independente antes do produto entrar no mercado, uma vez que as evidências que apoiam um uso não garantem a segurança ou eficácia de outros usos; basear-se exclusivamente em medidas pós-comercialização, como a aplicação da lei contra rótulos falsos ou enganosos, é insuficiente para proteger a saúde pública, pois não consegue prevenir danos causados por tratamentos inseguros ou ineficazes.

Como tal, a Lei Federal sobre Alimentos, Medicamentos e Cosméticos, a Lei dos Serviços de Saúde Pública e os seus regulamentos de implementação (Autoridades da FDA) proíbem a introdução, ou a causa da introdução, de um produto médico que não cumpra os requisitos pré-comercialização aplicáveis ou que seja de outra forma falsificado ou adulterado no comércio interestadual – isto inclui produtos médicos destinados a uma utilização não aprovada, mesmo que esse mesmo produto médico seja aprovado pela FDA para uma utilização diferente. A utilização pretendida de um produto médico pode ser estabelecida a partir do seu rótulo, rotulagem, alegações promocionais, publicidade e qualquer outra fonte relevante. Assim, as comunicações de uma empresa podem ser consideradas relevantes para determinar se o produto médico está sujeito às Autoridades da FDA e se uma determinada disposição legal ou regulamentar se aplica ao produto médico.

O processo de revisão pré-comercialização da FDA avalia principalmente se um produto médico é seguro e eficaz para usos específicos numa população definida. No entanto, após um produto ser aprovado ou autorizado para uma indicação específica, a prática clínica pode indicar a utilidade para determinados pacientes que não fazem parte da população definida. Os profissionais de saúde frequentemente prescrevem ou utilizam produtos médicos aprovados ou autorizados para usos não aprovados quando determinam que tais usos são clinicamente adequados para pacientes individuais, cujas necessidades e características podem diferir daquelas da população estudada para o uso aprovado. Nesses casos, os profissionais de saúde podem estar interessados em informações sobre um uso não aprovado de produtos médicos aprovados ou autorizados. A FDA adverte, no entanto, que a comunicação de informações sobre esses usos não aprovados pode causar danos ao paciente se essas informações forem falsas, enganosas ou não fornecerem e apresentarem adequadamente todas as informações necessárias para que os profissionais de saúde compreendam e avaliem os pontos fortes e fracos, a validade e a utilidade clínica das informações científicas sobre quaisquer usos não aprovados na comunicação. Ciente disso, a FDA tem procurado encontrar um equilíbrio entre apoiar o interesse dos profissionais de saúde em ter informações científicas disponíveis sobre usos não aprovados de produtos médicos aprovados ou autorizados para informar as decisões da prática clínica para o cuidado e gestão de pacientes individuais, sem prejudicar outros interesses do governo, como motivar o desenvolvimento de dados científicos sobre segurança e eficácia, garantir que a rotulagem exigida pela FDA seja precisa e informativa, proteger os cidadãos e outros.

Política

A orientação final fornece recomendações que abordam considerações sobre informações científicas sobre usos não aprovados (SIUU) de comunicações sobre produtos médicos aprovados/autorizados (referidas ao longo da orientação da FDA como comunicações SIUU) para garantir a veracidade, integridade e utilidade clínica. Se uma comunicação SIUU for consistente com as recomendações fornecidas na orientação, a FDA «não pretende usar a divulgação dessa comunicação pela empresa isoladamente como evidência do novo uso pretendido pela empresa». Além disso, a FDA não exige que a empresa envie essa comunicação SIUU à agência no momento em que ela é inicialmente compartilhada com os profissionais de saúde.

Inclusão de publicações de origem numa comunicação SIUU

Na orientação, a FDA descreve a publicação de origem como uma reimpressão publicada, diretriz de prática clínica (CPG), texto de referência ou material de um recurso digital de prática clínica incluído na comunicação SIUU de uma empresa. A FDA recomenda que essas publicações de origem atendam aos seguintes critérios:

1. Solidez científica. Para serem cientificamente sólidos, os estudos ou análises devem cumprir os padrões metodológicos e de conceção geralmente aceites para o tipo específico de estudo ou análise realizado (por exemplo, fornecer uma descrição clara da hipótese pré-especificada declarada e testada, reconhecer e explicar potenciais enviesamentos e, de outra forma, cumprir os padrões científicos geralmente aceites), tendo em conta os princípios científicos estabelecidos.
   1. O rigor estatístico é geralmente necessário, mas não suficiente, para que um estudo ou análise seja cientificamente válido.
   1. Para estudos com medicamentos para humanos e animais, os exemplos incluem, entre outros, ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados simultaneamente e de superioridade.
   1. Para dispositivos, a FDA cita o 21 C.F.R. § 860.7 para demonstrar os tipos de estudos, informações e análises que são considerados evidências científicas válidas.
2. Relevância do conhecimento existente. Para inclusões adequadas, as empresas devem considerar se o conhecimento científico existente refutou uma conclusão de um estudo descrito nessa publicação de origem ou corrigiu um equívoco de longa data que informou um estudo descrito nessa publicação de origem.
3. Consistência com os resultados do estudo. Os estudos ou análises devem estar alinhados com a hipótese pré-especificada ou questão de investigação e ser apoiados pelos resultados do estudo ou análise descritos.

Além disso, as empresas devem considerar se uma editora retirou alguma comunicação da SIUU devido à descoberta de má conduta ou erros.

Informações incluídas numa comunicação SIUU

A FDA recomenda que todas as seguintes informações sejam incluídas numa comunicação SIUU:

1. Uma declaração de que o(s) uso(s) não aprovado(s) do produto médico não foi(foram) aprovado(s) pela FDA e que a segurança e eficácia do produto médico para o(s) uso(s) não aprovado(s) não foi(foram) estabelecida(s).
   1. Por exemplo, uma declaração de que «[Produto Médico X] não foi aprovado pela FDA para uso em [Condição Y], e a segurança e eficácia de [Produto Médico X] para [Condição Y] não foram estabelecidas».
2. Uma declaração que divulgue as utilizações aprovadas pela FDA do produto médico, incluindo quaisquer limitações de utilização especificadas na rotulagem exigida pela FDA.
3. Uma declaração que divulgue quaisquer limitações, restrições, advertências, avisos ou precauções descritas na rotulagem exigida pela FDA sobre o(s) uso(s) não aprovado(s).
4. Uma cópia da rotulagem mais recente exigida pela FDA (ou um mecanismo para obter essa rotulagem, conforme apropriado).
5. Uma declaração descrevendo qualquer contraindicação(ões) na rotulagem exigida pela FDA para o produto médico.
6. Uma declaração que descreva quaisquer riscos graves, com risco de vida ou fatais apresentados pelo produto médico que constem na rotulagem exigida pela FDA para o produto médico ou que sejam do conhecimento da empresa e que sejam relevantes para as utilizações não aprovadas.
   1. Se uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos (REMS) tiver sido estabelecida nos termos da lei 21 U.S.C. § 355-1, a declaração deve divulgar esse facto e descrever os objetivos da REMS.
7. Uma declaração identificando quaisquer autores, editores ou outros colaboradores das publicações incluídas na comunicação da SIUU que fossem funcionários ou consultores da empresa ou que recebessem remuneração da empresa no momento da redação, edição ou contribuição para a publicação, na medida em que uma empresa agindo razoavelmente teria conhecimento de tal relação.
8. No caso de uma comunicação SIUU que inclua uma ou mais publicações de origem focadas principalmente num estudo ou estudos científicos específicos, para cada um desses estudos em que as seguintes informações não estejam incluídas na publicação de origem, forneça uma descrição de:
   1.  Todos os aspetos materiais do desenho do estudo, metodologia e resultados.
   1. Todas as limitações materiais relacionadas com o desenho do estudo, a metodologia e os resultados.
   1. Quaisquer conclusões — provenientes de outros estudos cientificamente sólidos que avaliaram hipóteses ou questões de investigação idênticas ou semelhantes — que entrem em conflito com as conclusões dos estudos ou análises descritos na(s) publicação(ões) de origem. As citações de tais estudos também devem ser incluídas.
9. A data de publicação de qualquer publicação de origem referenciada ou incluída (se não estiver especificada na publicação de origem ou citação).

Considerações sobre a apresentação

Para ajudar a garantir que as comunicações da SIUU sejam transmitidas de forma a melhorar e não interferir na compreensão e avaliação das informações científicas subjacentes por parte dos profissionais de saúde, a FDA recomenda que as divulgações sejam:

1. Apresentado de forma clara e proeminente;
2. Separado das comunicações promocionais sobre utilizações aprovadas de produtos médicos; e
3. Partilhado através dos meios de comunicação social e de plataformas que permitem às empresas implementar as recomendações deste guia.

Reimpressões

Quando as empresas partilham comunicações SIUU que incluem reimpressões, essas reimpressões devem ser inalteradas e integrais para evitar a introdução de preconceitos ou a omissão de informações relevantes. Além disso, a FDA recomenda que os artigos escolhidos para reimpressão sejam revistos por especialistas no assunto, geralmente disponíveis através de canais de distribuição independentes onde são vendidas ou acessíveis revistas e reimpressões. Os artigos devem ser publicados numa revista gerida por uma organização independente que tenha um conselho editorial composto por especialistas no assunto e que tenha uma política declarada publicamente sobre a divulgação de conflitos de interesses ou preconceitos para todos os autores, colaboradores e editores.

Recursos de referência clínica

Quando uma empresa partilha uma comunicação SIUU que inclui uma ou mais secções de um recurso de referência clínica (por exemplo, CPGs, textos de referência ou materiais de recursos digitais de prática clínica), deve garantir que todas as informações necessárias são fornecidas para ajudar os profissionais de saúde a avaliar os pontos fortes, pontos fracos, validade e relevância clínica das informações científicas sobre as utilizações não aprovadas apresentadas. Isto pode exigir a partilha de várias secções relacionadas ou ligadas do recurso de referência clínica. Quaisquer secções partilhadas devem permanecer inalteradas, na íntegra e extraídas diretamente do recurso de referência clínica original.

No entanto, como os CPGs ou textos de referência completos geralmente abordam uma ampla variedade de tópicos e produtos médicos, a FDA não espera que uma empresa inclua determinadas declarações de divulgação, descrições de rotulagem ou os riscos que constam na rotulagem exigida pela FDA ou que são conhecidos pela empresa e que são relevantes para os usos não aprovados apresentados por cada um dos produtos médicos da empresa mencionados no CPG ou texto de referência. Em vez disso, a FDA recomenda uma declaração mais geral, fornecendo o seguinte exemplo:«Este [CPG/texto de referência] descreve alguns usos de produtos médicos que não são aprovados pela FDA, e a segurança e eficácia de qualquer uso não aprovado não foram estabelecidas.»

Recomendações específicas para CPG

A FDA recomenda que, se for escolhida para inclusão numa comunicação SIUU, uma CPG tenha todas as seguintes características:

1. O CPG baseia-se em análises rigorosas das evidências existentes, realizadas de acordo com um procedimento claro e estabelecido e seguindo um processo transparente que minimiza preconceitos e conflitos de interesse.
2. O CPG inclui classificações das recomendações para refletir a qualidade e a força das evidências que sustentam cada recomendação.
3. A CPG é revista quando novas evidências importantes justificam modificações nas recomendações atuais.
4. O CPG está geralmente disponível através de canais de distribuição independentes (por exemplo, fontes da Internet, livrarias, assinaturas, bibliotecas) onde os CPGs são vendidos ou estão acessíveis.

A FDA afirmou que, ao considerar se uma determinada CPG deve ser incluída numa comunicação SIUU, os padrões da Academia Nacional de Medicina para a «confiabilidade» da CPG são um recurso útil. Esses padrões descrevem vários fatores que uma CPG deve ter antes de ser incluída numa comunicação SIUU, como desenvolvimento bem informado e consideração de subgrupos importantes de pacientes, entre outros.

Textos e materiais de referência dos recursos práticos digitais

A FDA recomenda que um texto ou material de referência proveniente de um recurso clínico digital tenha as seguintes características, caso uma empresa decida incluí-lo numa comunicação SIUU:

1. É publicado por uma editora independente que atua na área de publicação de conteúdo educacional científico ou médico;
2. É publicado de forma consistente com os padrões atuais para criação e revisão de conteúdo médico geralmente aceitos pela indústria editorial médica e de acordo com quaisquer procedimentos específicos de revisão por pares da editora;
3. É escrito, editado e contribuído por especialistas que demonstraram conhecimento na(s) área(s) em questão por meio de formação ou experiência; e
4. Está geralmente disponível ou é vendido através de canais de distribuição independentes (por exemplo, fontes da Internet, livrarias, assinaturas, bibliotecas) para conteúdo educativo médico e científico.

Apresentações geradas pela empresa

Uma comunicação SIUU que inclua uma apresentação gerada pela empresa deve ser verdadeira e não enganosa. Deve também fornecer e apresentar adequadamente todas as informações necessárias para que os profissionais de saúde compreendam e avaliem os pontos fortes e fracos, a validade e a utilidade clínica das informações científicas apresentadas sobre qualquer uso não aprovado. As apresentações geradas pela empresa devem ser consistentes com as mesmas recomendações de outras fontes de apresentação. É consistente com a política de aplicação emitida nesta orientação para quaisquer apresentações geradas pela empresa usar elementos de apresentação e outras técnicas de comunicação para ajudar a explicar ou ilustrar o conteúdo científico de forma precisa ou para ajudar a garantir uma apresentação clara e proeminente das divulgações recomendadas.

A política de aplicação descrita não se estende a apresentações geradas pela empresa de informações científicas sobre um uso não aprovado do produto médico aprovado ou autorizado da empresa, se essas apresentações incluírem julgamentos de valor que avaliem preventivamente os benefícios de um produto para os pacientes.

• Exemplos de apresentações que incluem julgamentos de valor que avaliam preventivamente os benefícios de um produto para os pacientes incluem «Ligue agora para a EMPRESA X para obter mais informações sobre [Produto médico X] — é a melhor opção para os seus pacientes difíceis de tratar!» e «Clique aqui para começar a melhorar a vida dos seus pacientes hoje mesmo».
• Exemplos de apresentações que não incluem julgamentos de valor que avaliam preventivamente os benefícios de um produto para os pacientes incluem «Clique aqui para aceder ao artigo completo gratuitamente!» ou «Leia agora para saber mais sobre estes novos dados sobre o produto médico X».

Por fim, como uma comunicação SIUU pode influenciar decisões clínicas relativas ao uso de um produto médico para uma utilização não aprovada — sem as garantias de segurança e eficácia fornecidas pela análise pré-comercialização —, é essencial que a comunicação seja apresentada com cuidado. A comunicação não deve levar os profissionais de saúde a tirar conclusões sobre a segurança ou eficácia da utilização não aprovada que excedam ou deturpem o que é comprovado pelas evidências científicas subjacentes.

Conclusão

Em resumo, esta orientação demonstra a tentativa da FDA de encontrar um equilíbrio entre duas considerações fundamentais: (1) o interesse dos profissionais de saúde em obter informações científicas acessíveis sobre utilizações não aprovadas de produtos médicos aprovados ou autorizados, a fim de informar a tomada de decisões clínicas para o tratamento individual de pacientes, e (2) o interesse do governo em promover o desenvolvimento e o cumprimento dos requisitos pré-comercialização para produtos médicos. Ao aderir a estas recomendações, as empresas podem evitar a promoção de produtos não aprovados de formas que possam comprometer estes objetivos e resultar em ações coercivas da FDA.

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