Navegar na orientação proposta pela FDA sobre IA e modelos não animais: Salvaguardar a inovação no desenvolvimento de medicamentos

Em abril de 2025, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) publicou uma orientação histórica intitulada "Roteiro para reduzir os testes em animais em estudos de segurança pré-clínicosdelineando seu compromisso com o avanço das Novas Metodologias de Abordagem (NAMs) - incluindo modelos in silico, organoides e outras alternativas não animais. Esta orientação incentiva os patrocinadores de pedidos de Novos Medicamentos para Investigação (IND) a adoptarem alternativas cientificamente credíveis aos estudos em animais, marcando uma mudança para plataformas integradas de Inteligência Artificial (IA) mais relevantes para o ser humano para submissões regulamentares.

Anteriormente, em janeiro de 2025, a FDA publicou um projeto de orientação intitulado "Considerações sobre a utilização de inteligência artificial para apoiar a tomada de decisões regulamentares relativas a medicamentos e produtos biológicos". Discutimos essa orientação da FDA em detalhes aqui: Desenvolvimento de medicamentos com IA: FDA lança projeto de orientação.

Resumidamente, estas orientações centram-se especificamente na utilização da IA ao longo do ciclo de vida do desenvolvimento de medicamentos. Introduz um quadro baseado no risco, assente no contexto de utilização do modelo, e descreve as informações que devem ser divulgadas sobre a arquitetura do modelo, a governação dos dados, a manutenção do ciclo de vida e o potencial impacto clínico - em especial quando o modelo influencia a segurança dos doentes ou a qualidade dos medicamentos.

Um número crescente de exemplos do mundo real confirma que os NAMs alimentados por IA estão a tornar-se realidade e demonstram uma integração bem sucedida da IA e das ciências da vida. Nomeadamente, o Simulador de Diabetes Tipo 1 UVA/Padova, uma plataforma silico fisiologicamente detalhada, já foi aceite pela FDA e utilizado para apoiar a aprovação regulamentar de dispositivos de monitorização contínua da glucose (CGM). Este é um sinal tangível de que os sistemas fisiológicos virtuais podem agora fazer parte da base probatória para a aprovação da FDA.

A adoção interna da IA pela FDA reforça suas mensagens regulatórias e sinaliza um compromisso institucional de longo prazo com as ferramentas digitais. Em particular, o FDA divulgou seus novos usos de ferramentas de IA para operações internas, incluindo uma ferramenta de IA generativa, "Elsa". O FDA indicou que incorporaria essas ferramentas amplamente em toda a agência até o final de junho de 2025.

Em conjunto, estes esforços da FDA marcam uma evolução significativa: A IA e outras plataformas in silico são agora não só permitidas, mas cada vez mais centrais para a tomada de decisões pré-clínicas e clínicas, juntamente com a análise regulamentar. Com esse reconhecimento, surge um duplo imperativo para os patrocinadores e criadores demonstrarem credibilidade aos reguladores e salvaguardarem a inovação com uma estratégia de PI robusta. As NAMs aumentam significativamente a exposição das empresas ao risco no que respeita às preocupações com a privacidade e a confidencialidade.

As secções que se seguem exploram a forma como as empresas e as suas equipas jurídicas podem responder estrategicamente - tirando partido das estruturas emergentes da FDA, protegendo as inovações na modelação de IA e assegurando que as práticas de governação de dados estão alinhadas com os objectivos regulamentares e de PI.

O que são NAMs?

Os NAMs referem-se a estratégias sem recurso a animais para avaliar a segurança e a eficácia dos medicamentos. Estas incluem modelos in silico, sistemas microfisiológicos, organoides, plataformas de toxicologia computacional e simulações clínicas baseadas em IA. As NAM oferecem vantagens em termos de rapidez, custo e solidez ética, ao mesmo tempo que se alinham mais estreitamente com a biologia humana.

Apesar dos rápidos progressos, a aceitação formal pela FDA dos NAMs baseados em IA continua a ser limitada. O Simulador de Diabetes Tipo 1 UVA/Padova continua a ser o único exemplo amplamente citado de um modelo in silico que foi utilizado com sucesso em submissões regulamentares da FDA - especificamente na avaliação de dispositivos CGM. A sua aceitação sublinha a possibilidade de vias regulamentares para simuladores fisiológicos complexos.

No entanto, o ecossistema de NAMs está a expandir-se rapidamente. Embora nem todas tenham ainda obtido a qualificação completa da FDA, estão a ser consideradas várias plataformas promissoras baseadas em IA e dados:

• Modelos de organoides e de órgãos num chip: Os organóides derivados de doentes e os sistemas de órgãos num chip estão a ser validados para simular respostas específicas dos tecidos. Por exemplo, foi demonstrado que os organóides intestinais prevêem a toxicidade fora do alvo para as terapias com células T.
• Toxicologia computacional baseada em IA: Estão a ser desenvolvidos modelos de IA treinados em bases de dados de toxicologia em grande escala para prever resultados adversos e são apoiados pela FDA através de projectos de validação em colaboração.
• Ensaios clínicos in silico (ISCTs): Estão a ser testados modelos computacionais de doentes para simular resultados de ensaios clínicos, em especial para o ensaio de dispositivos, com fluxos de trabalho definidos para a validação de modelos e a análise de incertezas.
• Modelos farmacocinéticos baseados na fisiologia (PBPK): Estes modelos simulam a distribuição e o metabolismo dos fármacos e estão a ser considerados como substitutos parciais dos ensaios em animais na caraterização farmacocinética.
• Braços de controlo sintéticos: As coortes de doentes virtuais derivadas da IA estão a ganhar força como substitutos dos grupos de placebo nos ensaios, ajudando a reduzir o número de participantes com doentes reais.
• IA integrada em wearables: os modelos de IA que analisam dados em tempo real de tecnologias de saúde digitais (por exemplo, wearables) estão a ser revistos para funções de monitorização de doentes, adjudicação de pontos finais e gestão de ensaios.

NAMs e o Quadro de Risco da FDA

De acordo com as orientações de janeiro de 2025, a FDA utiliza um quadro de risco bidimensional:

1. Risco de Influência do Modelo: O grau de influência dos resultados do modelo de IA nas decisões.

2. Risco de consequência da decisão: O impacto potencial dessas decisões na segurança dos doentes ou na integridade dos dados.

Isto determina a extensão da documentação e da divulgação necessárias. Os modelos de IA de alto risco devem incluir apresentações detalhadas sobre dados de formação, desempenho do modelo e governação - criando tensão com a proteção de segredos comerciais e aumentando a necessidade estratégica de cobertura de patentes. A postura evolutiva da FDA em relação aos NAMs baseados em IA sinaliza que as plataformas habilitadas para IA em breve serão componentes padrão dos registros regulatórios. Como tal, os criadores devem planear antecipadamente as questões de PI e de governação de dados, conforme discutido nas secções B e C. 

Implicações para a estratégia de PI

As orientações da FDA indicam que, quando os modelos NAM e IA são utilizados na tomada de decisões clínicas ou de fabrico, as partes interessadas podem ser obrigadas a fornecer informações sobre fontes de dados, procedimentos de formação de modelos, métricas de avaliação e protocolos de manutenção. À medida que estes requisitos de transparência se expandem, confiar apenas em segredos comerciais torna-se menos prático, e a proteção de patentes ou estratégias híbridas de PI são cada vez mais importantes. O mapeamento das inovações específicas associadas aos NAMs e aos modelos de IA permite que as partes interessadas identifiquem claramente as invenções patenteáveis. A estrutura a seguir oferece uma abordagem prática para mapear os principais avanços tecnológicos implícitos ou associados aos modelos de NAMs e IA além do próprio modelo.

O modelo gera ou permite obter informações clinicamente acionáveis de novas formas?

A descoberta de novas informações clínicas pode implicar novas etapas do método(por exemplo, vias de administração específicas), formulações, dosagens e tratamentos de diferentes indicações ou populações de pacientes. Tal como discutido na nossa análise anterior dos agonistas dos receptores GLP-1, embora os mecanismos recém-descobertos possam não ser patenteáveis, permitem frequentemente reivindicações relativas a novos métodos de tratamento, regimes de dosagem ou formulações. Ver Agonistas dos Receptores GLP-1 e Estratégia de Patentes: Assegurar a proteção de patentes para novas utilizações de medicamentos antigos. Assim, o uso de um NAM poderia implicar reivindicações patenteáveis direcionadas a métodos de tratamento baseados em novas populações de pacientes, dosagens ou formulações. Em alternativa, a utilização de NAMs pode implicar reivindicações patenteáveis relativas a fluxos de trabalho para prever os resultados dos doentes ou monitorizar as respostas ao tratamento.

O modelo altera a forma como os regimes de tratamento ou os protocolos de ensaio são concebidos?

O modelo de IA pode, por exemplo, alterar os controlos e a conceção necessários para o ensaio clínico, como os critérios de inclusão e exclusão, ou novas formas de estratificar os doentes por subtipos moleculares, assinatura genómica ou epigenómica. 

Além disso, os sistemas dinâmicos de IA poderiam alterar os intervalos ou o momento da administração de agentes terapêuticos. 

O modelo impõe novos requisitos à introdução ou integração de dados?

O modelo de IA pode exigir uma nova integração multimodal ou longitudinal, por exemplo, combinando dados de imagiologia, ómicos e vestíveis. O modelo de IA pode incorporar dados epidemiológicos para determinar grupos de doentes e combiná-los com assinaturas de biomarcadores complexos a partir de grandes volumes de dados sobre assinaturas moleculares, dados genómicos, epigenómicos ou multiómicos obtidos dos doentes. A utilização de tais modelos de IA pode, por conseguinte, implicar fluxos de trabalho patenteáveis dirigidos a fluxos de informação que permitam prever os resultados dos doentes, estratificar a população de doentes, detetar ou monitorizar o desenvolvimento de doenças. 

O modelo de IA ou a sua estrutura de dados altera a forma como as amostras a montante são recolhidas ou processadas?

O modelo de IA pode alterar os fluxos de trabalho de amostras de doentes, conduzindo potencialmente a métodos patenteáveis. As alterações podem incluir novos protocolos de preservação de bioespécimes, requisitos de quantidade ou tipo de amostra modificados ou passos de pré-processamento adicionados. Estes ajustamentos do fluxo de trabalho podem suportar reivindicações de métodos de preparação de amostras, sistemas automatizados integrados com IA ou composições que envolvam amostras especialmente processadas.

Em suma, à medida que os modelos de IA assumem funções outrora reservadas a ensaios clínicos ou estudos em animais, a sua influência na tomada de decisões médicas, na recolha de dados e nos resultados regulamentares exige uma estratégia de PI mais matizada e com visão de futuro. A estrutura acima oferece uma forma estruturada de identificar inovações ligadas não apenas ao modelo em si, mas ao seu impacto nos fluxos de trabalho a montante, nos paradigmas de tratamento e na gestão do ciclo de vida. Para os líderes de inovação e as equipas de PI, o quadro acima oferece uma forma sistemática de preparar os seus modelos de IA para o futuro e garantir uma proteção estratégica.

Esta perspetiva estratégica também realça a necessidade de abordagens de governação de dados igualmente rigorosas, que passamos a explorar na secção C.

Governação de dados e compartimentação na era NAM

À medida que os NAMs in silico e as plataformas com IA se tornam centrais para as submissões à FDA, a governação dos dados surge como um pilar estratégico fundamental - tanto para a conformidade regulamentar como para a proteção da PI. Os patrocinadores devem agora planear não só a qualidade dos dados e o desempenho do modelo, mas também a forma como a divulgação de dados se cruza com a vantagem competitiva.

A orientação da FDA enfatiza a transparência do ciclo de vida: entradas de dados, conjuntos de dados de treino, coortes de teste, estratégias de validação de modelos e até mesmo futuras actualizações podem ter de ser divulgadas e monitorizadas. Embora estas divulgações promovam a confiança regulamentar, também representam riscos para os segredos comerciais e para a diferenciação competitiva - particularmente quando o desempenho do modelo depende fortemente de conjuntos de dados proprietários ou de pipelines de preparação de dados. Muitas empresas do sector das ciências da vida estão familiarizadas com uma governação sólida dos dados no contexto da privacidade, mas as considerações relativas à privacidade são distintas da gestão da confidencialidade e da divulgação quando se equilibra a conformidade regulamentar com a proteção da propriedade intelectual. Para lidar com estas tensões, os criadores devem considerar uma estratégia de governação de dados por níveis, com ênfase:

1. Modularização e compartimentação dos componentes do modelo

• Ao isolar os elementos da conceção do modelo (por exemplo, pipeline de pré-processamento, arquitetura do modelo, ambiente de implementação), as empresas podem divulgar apenas as partes relevantes para um determinado contexto regulamentar. Por exemplo, a conceção de "Laboratórios Virtuais" de modelos de IA que trabalhem em conjunto pode ajudar a modular diferentes funções e conjuntos de dados para facilitar um sistema de governação de dados cansado e limitar a necessária divulgação de dados. Ver, por exemplo, a nossa discussão anterior sobre a utilização emergente de "Laboratórios Virtuais" formados por um grupo de modelos de IA com funções distintas: O Laboratório Virtual de Agentes de IA: A New Frontier in Innovation.

2. Separação dos dados proprietários dos conjuntos de apresentação

• Fundamentação: A formação em grandes conjuntos de dados internos e a validação em conjuntos partilhados publicamente ou aprovados pela FDA podem permitir a conformidade sem revelar dados brutos sensíveis.
• Exemplo: O modelo é treinado em dados multi-ómicos próprios, mas é validado com conjuntos de dados de desafio aprovados pela FDA para revisão regulamentar.

3. Governação segundo a conceção para o controlo de versões e a rastreabilidade

• Fundamentação: A manutenção do ciclo de vida dos modelos de IA - incluindo desvio de dados, re-treinamento e reimplementação - deve ser documentada e justificada à FDA. Uma arquitetura de governação que registe as alterações, justifique as actualizações e gere automaticamente pistas de auditoria é cada vez mais indispensável.
• Exemplo: Registos automatizados que mostram quando as ponderações do modelo foram actualizadas devido a novas tendências de dados ao nível da população, com reprodutibilidade garantida.

Estas estratégias não só se alinham com as expectativas em evolução da FDA, mas também apoiam futuras afirmações de PI - por exemplo, registar patentes em torno do particionamento de dados, ferramentas de manutenção de modelos e condutas de integração regulamentar. Do mesmo modo, à medida que a própria utilização de ferramentas de IA pela FDA aumenta, as empresas devem manter um diálogo aberto sobre a forma como estas ferramentas estão a ser utilizadas e sobre que dados, para que possam aperfeiçoar a sua governação de dados em conformidade.

Conclusão: Alinhando Inovação, Transparência e Estratégia

O desenvolvimento de medicamentos com base na IA e os métodos sem recurso a animais foram trazidos para a vanguarda regulamentar pela publicação pela FDA das orientações sobre IA de janeiro de 2025, do roteiro NAM de abril de 2025 e de outros marcos na utilização interna da IA. Os modelos in silico foram aceites para submissões regulamentares da FDA, como exemplificado pelo simulador UVA/Padova. Com estes avanços surgem oportunidades e obrigações. Tal como referido anteriormente, os programadores devem analisar cuidadosamente as orientações da FDA para determinar estratégias para a criação de plataformas de IA expansíveis, protegíveis e com impacto clínico. O pensamento estratégico sobre a governação da PI e dos dados deve começar no primeiro dia. Ao pensar cedo e de forma sistemática sobre a governação da PI e dos dados, as partes interessadas podem posicionar-se na linha da frente da transformação impulsionada pela IA no desenvolvimento de medicamentos.

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