Personalización del tratamiento contra el cáncer para patrones moleculares complejos: conclusiones del ensayo I-PREDICT
Uno de los retos persistentes en la oncología de precisión es el hecho de que la mayoría de los cánceres avanzados son complejos y altamente individualizados. Un estudio reciente publicado por Jason K. Sicklick, MD, y sus colegas (J. Clinical Oncology) aborda este problema y ofrece una posible solución. Los enfoques tradicionales de la medicina de precisión tienden a emparejar a los pacientes con un único fármaco dirigido a un único biomarcador, a menudo definido por el tipo de tumor. Pero la realidad muestra que un cáncer avanzado típico alberga múltiples alteraciones impulsoras, con frecuencia cinco o más, que no se alinean perfectamente con la histología. Esta complejidad genómica, combinada con las diferencias entre los pacientes en cuanto a edad, fragilidad, función orgánica, metabolismo, género y raza, significa que el enfoque único para la elección y la dosificación de los fármacos a menudo no da en el blanco, ya sea por un tratamiento insuficiente o por causar efectos secundarios innecesarios. El problema se agrava por la barrera histórica de que la mayoría de las terapias combinadas requieren ensayos de fase I para establecer una dosificación segura, un proceso que puede ser demasiado lento y poco práctico para los pacientes con enfermedades que ponen en peligro la vida.
En respuesta, Sicklick y sus colegas utilizaron I-PREDICT (Investigación de pruebas relacionadas con el perfil que determinan el tratamiento individualizado del cáncer; NCT02534675) para estudiar un innovador diseño N-de-1 en el que el tratamiento de cada paciente se adaptaba a su constelación única de alteraciones tumorales patógenas, a menudo con combinaciones novedosas de fármacos. El equipo utilizó diversas tecnologías avanzadas de secuenciación genética en tejido tumoral y ADN tumoral circulante para crear un perfil molecular completo de cada paciente. Estos perfiles fueron revisados por un comité multidisciplinar de tumores moleculares, que recomendó la mejor combinación de fármacos posible para ese perfil genómico específico. Una métrica clave, la «puntuación de coincidencia», cuantificaba en qué medida el régimen administrado se dirigía a las alteraciones patógenas conocidas del paciente. Dado que muchos regímenes farmacológicos no contaban con datos previos sobre la dosificación, los médicos comenzaron con dosis más bajas y las ajustaron al alza o a la baja en cada paciente en función de su tolerancia, en lugar de utilizar los modelos convencionales de aumento de la dosis entre pacientes.
En el estudio participaron 210 pacientes evaluables con cánceres irresecables o metastásicos de diversos orígenes tisulares. La mediana del número de alteraciones patógenas fue de cinco y la diversidad del tratamiento reflejó esta complejidad. Se administraron 157 regímenes farmacológicos diferentes, 103 de los cuales no tenían una seguridad establecida ni una dosis recomendada en ese momento. La monitorización frecuente durante las primeras semanas permitió ajustar la dosis de forma individualizada. Curiosamente, las tasas de toxicidad grave fueron menores en las combinaciones administradas por primera vez en humanos que en los regímenes con dosis establecidas, probablemente debido a las dosis iniciales conservadoras.
Los resultados mostraron que cuanto mejor era la compatibilidad molecular, mejor era el resultado. Los pacientes con una puntuación de compatibilidad superior al 50 % presentaron tasas de control de la enfermedad significativamente más altas, una supervivencia libre de progresión más prolongada y una supervivencia global más larga en comparación con aquellos con puntuaciones más bajas. En otras palabras, se descubrió que el grado de compatibilidad de los fármacos con las alteraciones moleculares del tumor (reflejado en la puntuación de compatibilidad) se asociaba de forma significativa, independiente y lineal con las tasas de control de la enfermedad y una supervivencia libre de progresión y global más prolongadas.
Este trabajo es importante porque muestra un camino viable hacia una atención oncológica verdaderamente personalizada, que va más allá de los modelos basados en el tipo de tumor o en un único biomarcador para abordar todo el espectro de alteraciones susceptibles de tratamiento. Integra factores clínicos específicos del paciente en las decisiones sobre la dosificación y utiliza herramientas genómicas modernas para diseñar el tratamiento a partir del plano molecular. Aunque los resultados generan hipótesis y requieren confirmación en ensayos controlados aleatorios, ofrecen un modelo de cómo podría evolucionar la oncología hacia la administración rutinaria de los medicamentos adecuados, en las dosis adecuadas y en el momento adecuado, para cada paciente.
La terapia combinada personalizada N-de-1, incluyendo regímenes no estudiados previamente, puede administrarse de forma segura, y una mejor adaptación de los perfiles moleculares tumorales a los fármacos administrados, gracias a la dosificación personalizada establecida mediante la titulación de la dosis intrapaciente, se correlaciona con la actividad en pacientes con cáncer letal, avanzado o metastásico.
