Medicamentos contra el cáncer (conjugados de anticuerpos y fármacos): la perspectiva de la FDA

Los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) representan una clase innovadora de potentes compuestos contra el cáncer. Los ADC se utilizan ampliamente en el tratamiento de neoplasias hematológicas y tumores sólidos.

A diferencia de las terapias convencionales basadas en fármacos quimioterapéuticos, que se asocian principalmente con una especificidad y un beneficio terapéutico modestos, los ADC se componen de tres elementos fundamentales: (1) un anticuerpo monoclonal; (2) un fármaco citotóxico unido al anticuerpo; y (3) un enlazador químico. Son una clase de fármacos dirigidos compuestos por una carga útil unida a un mAbs (anticuerpo) que está diseñada para liberar específicamente su carga útil en el lugar del tumor. Los ADC son capaces de lograr beneficios clínicos en términos de destrucción selectiva de las células cancerosas y, al mismo tiempo, preservar los tejidos sanos y reducir los efectos secundarios sistémicos causados por la toxicidad fuera del tumor. Los ADC se utilizan cada vez más en combinación con otros agentes, incluso como terapias de primera línea contra el cáncer.

La parte del anticuerpo se dirige a un antígeno específico de la superficie celular expresado por las células tumorales y/o las células del microambiente tumoral. El anticuerpo actúa como un transportador que libera la carga citotóxica dentro de la masa tumoral. No obstante, el desarrollo de los ADC plantea algunos retos, entre ellos: (a) baja selectividad tumoral cuando los antígenos diana no son expresados exclusivamente por las células cancerosas; (b) liberación prematura del fármaco citotóxico en el torrente sanguíneo como consecuencia de la inestabilidad del enlazador; y (c) desarrollo de mecanismos de resistencia tumoral a la carga. Estos factores pueden contribuir a una disminución de la eficacia y/o a que no se produzca una mejora de la seguridad en comparación con los agentes citotóxicos no conjugados.

Los ADC están sujetos a todas las leyes y normativas pertinentes para los productos biológicos, incluidas las que regulan el desarrollo de productos en virtud de las exenciones para nuevos fármacos en investigación (IND), las pruebas y la aprobación, tal y como se describe en la sección 351 de la Ley de Servicios de Salud Pública (42 U.S.C. 262). En marzo de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) publicó una guía sobre las consideraciones farmacológicas clínicas para los conjugados de anticuerpos y fármacos. La guía de la FDA describe específicamente las consideraciones farmacológicas clínicas de los programas de desarrollo de ADC. 

La guía de la FDA incluye información sobre consideraciones de desarrollo normativo en las siguientes áreas:

1. Consideraciones clave para las estrategias de dosificación de ADC, incluidas las estrategias de dosificación y las consideraciones externas e intrínsecas de la dosificación.
2. Farmacología clínica, incluyendo enfoques bioanalíticos, respuesta a la dosis y la exposición, factores intrínsecos a tener en cuenta y farmacogenómica.
3. Evaluación del producto en el intervalo QTc (una medición realizada en un electrocardiograma que se utiliza para evaluar algunas de las propiedades eléctricas del corazón).
4. Inmunogenicidad, y
5. Interacciones entre medicamentos.

Como se desprende claramente de la naturaleza exhaustiva de las directrices de la FDA, así como de las aprobaciones incluidas en la tabla siguiente, los ADC ofrecen un enfoque novedoso para el tratamiento específico del cáncer. La diversificación de los objetivos antigénicos, así como las cargas bioactivas, amplían rápidamente el alcance de las indicaciones tumorales para los ADC. Además, se espera que los nuevos formatos de proteínas vectoriales, así como los mAb dirigidos al microambiente tumoral, mejoren la distribución intratumoral o la activación de los ADC y, en consecuencia, su actividad anticancerígena. Al igual que con muchos agentes oncológicos, la toxicidad sigue siendo una cuestión clave en el desarrollo de los ADC, por lo que será esencial comprender y gestionar mejor las toxicidades relacionadas con los ADC para seguir optimizándolos.

Estos ADC representan un avance significativo en el tratamiento del cáncer. Es importante que las empresas consideren cuidadosamente sus programas de desarrollo con el fin de acelerar el proceso de revisión y aprobación de la FDA. Tanto las empresas como los pacientes se benefician de estas nuevas modalidades de tratamiento. El equipo de expertos en regulación de la FDA y ensayos clínicos de Foley puede ayudar a las empresas a navegar por el proceso de desarrollo de productos y de presentación, revisión y aprobación de la FDA.

A fecha de octubre de 2023, la FDA ha aprobado la comercialización de 15 ADC para su uso en oncología clínica, tal y como se muestra en la tabla siguiente.

Para obtener recursos adicionales sobre los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) y cómo cambiarán los sectores de la asistencia sanitaria, las ciencias de la vida y la tecnología, haga clic aquí para leer los demás artículos de nuestra serie.

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