抗癌药物（抗体药物偶联物）：FDA视角

抗体药物偶联物（ADCs）代表了一类创新的强效抗癌化合物。该类药物广泛应用于血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗。

与主要具有中等特异性和治疗效益的传统化疗药物疗法相比，抗体药物偶联物由三个关键组分构成：(1)单克隆抗体；(2)与其结合的细胞毒性药物；(3)化学连接子。 这类靶向药物通过将有效载荷与单克隆抗体（mAbs）连接，实现载荷在肿瘤部位的特异性释放。ADC不仅能精准杀伤癌细胞，还能在保护健康组织的同时，显著降低非肿瘤部位毒性引发的全身性副作用。目前ADC正越来越多地与其他药物联合应用，包括作为一线抗癌疗法。

抗体片段靶向肿瘤细胞和/或肿瘤微环境细胞表达的特定细胞表面抗原。该抗体作为载体，将细胞毒性有效载荷递送至肿瘤组织内部。 然而，抗体药物偶联物的研发仍面临诸多挑战，包括：(a)当靶向抗原非特异性表达于癌细胞时，肿瘤选择性较低；(b)连接子不稳定导致细胞毒性药物过早释放至血液；(c)肿瘤对有效载荷产生耐药机制。这些因素可能导致疗效降低，且相较于未偶联的细胞毒性药物，安全性未必得到提升。

抗体药物偶联物（ADCs）须遵守生物制品的所有相关法律法规，包括《公共卫生服务法》第351条（42 U.S.C. 262）所规定的关于新药研究豁免（INDs）下的产品开发、测试及审批的相关规定。 2024年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《抗体药物偶联物的临床药理学考量指南》。该指南专门阐述了ADC研发项目中需考虑的临床药理学要点。 

美国食品药品监督管理局（FDA）指南包含以下领域的监管发展考量信息：

1. ADC给药策略的关键考量因素，包括给药策略以及外部和内在给药因素的考量。
2. 临床药理学，包括生物分析方法、剂量与暴露反应关系、需考虑的内在因素以及药物基因组学。
3. 该产品对QTc间期（一种通过心电图测量的指标，用于评估心脏部分电生理特性）的影响评估。
4. 免疫原性，以及
5. 药物相互作用。

从FDA指导原则的全面性及下表所列获批案例中不难看出，抗体药物偶联物（ADC）为靶向癌症治疗提供了全新途径。抗原靶点与生物活性载荷的多样化正迅速拓宽ADC的肿瘤适应症范围。 此外，新型载体蛋白结构以及针对肿瘤微环境的单克隆抗体有望改善ADC在肿瘤内的分布或激活效果，从而增强其抗癌活性。与许多肿瘤治疗药物类似，毒性仍是ADC研发中的关键问题，深入理解并有效管理ADC相关毒性对进一步优化至关重要。

这些抗癌药物代表了癌症治疗领域的重要突破。企业需审慎规划研发项目，以加速美国食品药品监督管理局（FDA）的审评与审批流程。新型治疗方案将使企业和患者共同受益。Foley团队汇聚FDA法规及临床试验专家，可协助企业顺利推进产品开发及FDA申报、审评与审批流程。

截至2023年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准15种抗癌药物用于临床肿瘤治疗，具体如下表所示。

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