美国食品药品监督管理局（FDA）近日发布了针对医疗器械和产品行业的最终指导文件，题为《企业向医疗保健提供者传达关于获准/获准上市医疗产品未经批准用途的科学信息：问答》。 该指南阐明了FDA对企业主动向医疗保健提供者（HCP）传达已批准或核准医疗产品未经批准用途的科学信息所采取的执法政策，这些HCP负责为个体患者开具处方或实施医疗产品治疗。该文件最终确定了2023年10月发布的草案，该草案更新了2014年和 2009年关于分发未经批准用途科学及医学文献的早期指南。 该指南的实施尚待管理与预算办公室（OMB）批准信息收集程序。
如指南所述，企业对其获批或核准医疗产品未经批准用途的宣传，可能暗示该产品预期用途。根据具体情况，此类宣传可能构成上市前要求违规，或导致产品被认定为标签不当或掺假。然而，医疗保健专业人员可能认为，关于未经批准用途的科学信息对患者临床决策具有价值。 1月发布的指导意见旨在向企业明确：若企业传播内容符合FDA建议，FDA不会仅凭这些传播内容认定存在新的预期用途。此外，企业在向医疗保健专业人员传播此类信息时，无需同时向FDA提交相关材料。
背景介绍
美国医疗产品的监管体系，源于使用未经证实安全有效的医疗产品所引发重大公共卫生风险的经验教训。 为应对公共卫生危机，国会建立了上市前审查框架，以确保：每种医疗产品的预期用途均经过充分研究，并在产品上市前向FDA提交安全性和有效性数据以供独立评估——因为支持某一用途的证据并不能保证其他用途的安全性或有效性；仅依靠上市后措施（如对虚假或误导性标签的执法）不足以保护公共卫生，因为这无法预防不安全或无效治疗造成的危害。
因此，《联邦食品、药品和化妆品法案》、《公共卫生服务法案》及其实施条例（FDA法规）禁止将不符合上市前要求、存在标签欺诈或掺杂掺假的医疗产品引入州际贸易——这包括用于未经批准用途的医疗产品，即使该产品已获FDA批准用于其他用途。 医疗产品的预期用途可通过其标签、标识、宣传主张、广告及其他相关来源确定。因此，企业在确定医疗产品是否受FDA权限约束、以及特定法规条款是否适用时，其传播内容可能被视为相关依据。
美国食品药品监督管理局（FDA）的上市前审查流程主要评估医疗产品在特定人群中用于特定用途的安全性和有效性。然而，当产品获准或获准用于特定适应症后，临床实践可能表明该产品对未包含在定义人群中的某些患者同样有效。 当医疗保健专业人员（HCP）认定某医疗产品在未获批准的用途上对个体患者具有医学合理性时，常会开具或使用获批产品。这些患者的需求和特征可能与获批用途研究人群存在差异。在此类情况下，HCP可能需要了解获批医疗产品未获批准用途的相关信息。 然而FDA警示：若传播的未获批准用途信息存在虚假、误导性，或未能完整提供并恰当呈现所有必要信息——使医疗保健专业人员无法充分理解和评估该信息在未获批准用途中的科学依据、优劣性、有效性及临床实用性——则可能对患者造成伤害。 鉴于此，FDA致力于在两方面寻求平衡：既支持医疗保健专业人员获取已批准或核准医疗产品未获批准用途的科学信息，以指导个体患者的临床诊疗决策；同时不损害其他政府利益，包括推动安全性与有效性科学数据的开发、确保FDA要求的标签准确且具指导性、保护公民及其他相关方权益。
政策
最终指南就获准/获准上市医疗产品传播中涉及未获批准用途的科学信息（SIUU）的考量事项提出建议（FDA指南全文中统称SIUU传播），以确保其真实性、完整性和临床实用性。 若SIUU传播内容符合本指南建议，FDA"不拟将企业传播此类信息的行为单独作为企业新增预期用途的证据"。此外，FDA亦不要求企业在首次向医疗保健专业人员（HCPs）分享该SIUU信息时向本机构提交该传播内容。
在SIUU通讯中包含来源出版物
在该指南中，FDA将来源文献定义为企业SIUU沟通中包含的已出版的再版文献、临床实践指南（CPG）、参考文本或数字化临床实践资源中的材料。FDA建议这些来源文献应满足以下标准：
- 科学严谨性。要具备科学严谨性，研究或分析应符合特定研究类型普遍认可的设计及其他方法学标准（例如：清晰阐述预先设定的假设及其验证过程，承认并说明潜在偏倚，同时满足其他普遍认可的科学标准），并遵循既定的科学原则。
- 统计严谨性通常是必要的，但不足以保证一项研究或分析在科学上是可靠的。
- 对于人类和动物药物研究，实例包括但不限于随机、双盲、同时对照的优效性试验。
- 对于医疗器械，美国食品药品监督管理局援引《联邦法规》第21卷第860.7节，以阐明被视为有效科学证据的研究类型、信息及分析方法。
- 现有知识的相关性。为确保纳入内容的恰当性，企业应考虑现有科学知识是否已驳斥该文献所述研究得出的结论，或是否已纠正该文献所述研究依据的长期误解。
- 与研究结果的一致性。研究或分析应与预先设定的假设或研究问题保持一致，并得到所述研究或分析结果的支持。
此外，企业还应考虑出版商是否曾因发现不当行为或错误而撤回任何SIUU通讯。
SIUU通信包含的信息
美国食品药品监督管理局建议在SIUU通信中包含以下所有信息：
- 声明该医疗产品的未经批准用途未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，且该医疗产品在未经批准用途下的安全性和有效性尚未确立。
- 例如，声明称“[医疗产品X]尚未获得FDA批准用于治疗[疾病Y]，且[医疗产品X]对[疾病Y]的安全性和有效性尚未确立”。
- 一份声明，披露该医疗产品的FDA批准用途，包括FDA要求标签中规定的任何使用限制。
- 一份声明，披露美国食品药品监督管理局（FDA）要求的标签中关于未经批准用途所描述的任何限制、约束、注意事项、警告或预防措施。
- 一份最新版本的FDA要求标签副本（或获取该标签的相应机制）。
- 在医疗产品中，描述任何禁忌症的声明，该声明需符合美国食品药品监督管理局（FDA）要求的标签规定。
- 一份声明，描述该医疗产品所具有的任何严重、危及生命或致命的风险，这些风险已包含在FDA要求的医疗产品标签中或为企业所知，且与未经批准的用途相关。
- 若根据《美国法典》第21编第355-1条已制定风险评估与缓解策略（REMS），则声明应披露该事实并说明该策略的目标。
- 一份声明，用于识别在SIUU通讯中包含的出版物中，任何在撰写、编辑或参与出版物时曾为该机构雇员、顾问或接受该机构报酬的作者、编辑或其他贡献者，前提是该机构在合理行事时应知悉此类关系。
- 若SIUU通讯包含一项或多项主要聚焦于特定科学研究的源文献，对于源文献中未包含下列信息的每项研究，请提供以下说明：
- 研究设计、方法学及结果的所有实质性方面。
- 与研究设计、方法学及结果相关的所有实质性限制。
- 任何与源文献所述研究或分析结论相冲突的结论——这些结论源自其他科学严谨的研究，且评估了相同或相似的假设或研究问题。此类研究的参考文献也应一并列出。
- 任何被引用或包含的来源出版物的出版日期（若该出版物或引文中未特别注明）。
呈现方面的考虑
为确保SIUU信息传达方式能增强而非干扰医疗保健专业人员对基础科学信息的理解与评估，FDA建议披露内容应：
- 清晰醒目地呈现；
- 与经批准的医疗产品用途相关的促销通讯分开；以及
- 通过媒体及各类平台进行传播，使企业能够落实本指南中的建议。
重印
当企业分享包含重印内容的SIUU通讯时，这些重印材料应保持原貌且完整无删减，以避免引入偏见或导致重要信息遗漏。此外，FDA建议选定重印的文章应经过专业领域专家的同行评审，通常可通过销售或提供期刊及重印材料的独立分销渠道获取。 所选文章应发表于由独立机构管理的期刊，该期刊须设有由专业领域专家组成的编委会，并公开声明其关于所有作者、撰稿人和编辑利益冲突或偏见披露的政策。
临床参考资源
当企业分享包含临床参考资源（如临床实践指南、参考文本或数字化临床实践资源材料）中一个或多个章节的SIUU通讯时，应确保提供所有必要信息，以帮助医疗保健专业人员评估所呈现未获批准用途相关科学信息的优势、局限性、有效性和临床相关性。这可能需要分享临床参考资源中多个相关或关联章节的内容。 所共享的任何章节必须保持原貌、完整无删减，且直接摘自原始临床参考资源。
然而，由于完整的临床实践指南或参考文本通常涉及广泛的主题和医疗产品，FDA不要求企业必须包含某些披露声明、标签描述或风险信息——这些内容若已包含在FDA要求的标签中，或为企业所知且与指南或文本中提及的每种医疗产品相关联的未获批准用途相关。 FDA建议采用更通用的声明，并提供如下示例：“本[临床实践指南/参考文本]描述了部分未经FDA批准的医疗产品用途，其未获批准用途的安全性和有效性尚未确立。”
消费品行业特定建议
美国食品药品监督管理局建议，若临床实践指南被选入SIUU沟通材料，应具备以下所有特征：
- 该临床实践指南基于对现有证据的严格审查，该审查遵循明确、既定的程序，并采用透明的流程以最大限度地减少偏见和利益冲突。
- CPG包含对各项建议的评级，以反映支持每项建议的证据质量和强度。
- 当重要的新证据表明需要修改现有建议时，CPG将进行修订。
- 消费者健康指南通常可通过独立分销渠道（例如互联网资源、图书零售商、订阅服务、图书馆）获取，这些渠道销售或提供消费者健康指南。
美国食品药品监督管理局（FDA）指出，在评估特定临床实践指南（CPG）是否应纳入特殊医疗用途食品（SIUU）宣传材料时，美国国家医学科学院制定的CPG"可信度"标准可作为重要参考依据。该标准明确了CPG纳入SIUU宣传材料需满足的多项要素，包括由专业团队制定、充分考虑重要患者亚群等关键因素。
数字实践资源中的参考文本与材料
美国食品药品监督管理局建议，若企业选择在SIUU通信中包含数字化临床实践资源的参考文本或材料，该资源应具备以下特征：
- 该出版物由一家独立出版商发行，该出版商主营科学或医学教育内容的出版业务；
- 其出版方式符合医疗出版行业普遍接受的医疗内容创作与评审现行标准，并遵循出版商的任何特定同行评审程序；
- 该内容由在相关领域通过教育或经验证明其专业能力的专家撰写、编辑并提供内容；
- 该内容通常通过独立分销渠道（例如互联网资源、图书零售商、订阅服务、图书馆）提供或销售，用于医学和科学教育领域。
公司制作的演示文稿
包含企业制作演示文稿的SIUU沟通材料应真实可信且不具误导性。该材料还应提供并恰当呈现所有必要信息，使医疗保健专业人员能够理解并评估所呈现科学信息在任何未获批准用途方面的优劣势、有效性及临床实用性。 企业制作的演示材料应遵循与其他演示来源相同的建议。本指南颁布的执法政策要求，企业制作的演示材料应采用演示元素及其他传播技巧，以准确阐释或说明科学内容，并确保推荐披露事项的清晰醒目呈现。
所述执法政策不适用于企业就其获批或核准医疗产品未经批准用途所制作的科学信息展示材料，前提是该等展示材料包含预先评估产品对患者效益的价值判断。
- 包含预先评估产品对患者益处的价值判断的宣传示例包括：“立即致电X公司获取[医疗产品X]的更多信息——这是您难治性患者的最佳选择！”以及“点击此处，即刻开始改善患者生活！”
- 不包含 预先评估产品对患者益处的价值判断的宣传示例包括：“点击此处免费阅读全文！”或“立即阅读，了解更多关于医疗产品X的新数据”。
最后，由于SIUU沟通可能影响医疗产品未获批准用途的临床决策——而该用途未经过上市前审查的安全性和有效性保障——因此必须谨慎呈现此类沟通内容。该沟通不应导致医疗保健专业人员对未获批准用途的安全性或有效性作出超出或歪曲基础科学证据支持范围的结论。
结论
综上所述，本指南体现了FDA在两大核心考量间寻求平衡的努力：其一，医疗保健专业人员需要获取关于已获批准或核准医疗产品未获批准用途的科学信息，以指导个体患者的临床决策；其二，政府需要推动医疗产品上市前要求的制定与合规。 遵循这些建议，企业可避免以损害上述目标的方式推广未获批准的产品，从而规避FDA的执法行动。
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