浏览 FDA 关于人工智能和非动物模型的建议指南：保障药物开发中的创新

2025 年 4 月，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一份具有里程碑意义的指导文件，标题为"减少临床前安全研究中的动物实验路线图"。减少临床前安全性研究中动物试验的路线图概述了其对推进新方法 (NAM) 的承诺--包括硅学模型、有机体和其他非动物替代方法。该指南鼓励新药临床试验（IND）申请的赞助商采用科学上可信的动物实验替代方法，这标志着监管呈件将转向更贴近人类的人工智能（AI）集成平台。

早些时候，即 2025 年 1 月，FDA 发布了一份题为"使用人工智能支持药品和生物制品监管决策的考虑因素 "的配套指南草案。我们在这里详细讨论了这份 FDA 指南： 人工智能药物开发：FDA 发布指南草案.

简而言之，本指南特别关注人工智能在药物开发生命周期中的使用。它根据模型的使用环境引入了一个基于风险的框架，并概述了必须披露的有关模型架构、数据管理、生命周期维护和潜在临床影响的信息--尤其是在模型影响患者安全或药品质量的情况下。

越来越多的实际案例证实，人工智能驱动的 NAM 正在成为现实，并展示了人工智能与生命科学的成功融合。值得注意的是，UVA/Padova 1 型糖尿病模拟器是一个详细的生理学硅学平台，已被美国食品和药物管理局（FDA）接受，并用于支持连续葡萄糖监测（CGM）设备的监管审批。这是一个实实在在的信号，表明虚拟生理系统现在可以成为 FDA 批准的部分证据基础。

食品及药物管理局内部对人工智能的拥护加强了其监管信息的传递，并标志着该机构对数字工具的长期承诺。特别是，FDA 公布了其在内部运作中使用人工智能工具的新方法，包括生成式人工智能工具 "Elsa"。FDA 表示，它将在 2025 年 6 月底之前在整个机构广泛采用这些工具。

美国食品及药物管理局的这些努力共同标志着一次重大演变：现在，人工智能和其他硅学平台不仅是允许的，而且越来越成为临床前和临床决策以及监管审查的核心。有了这种认识，申办者和开发商就必须向监管机构展示可信度，并通过强有力的知识产权战略来保护创新。NAMs 大大增加了公司在隐私和保密方面的风险。

接下来的章节将探讨公司及其法律团队如何采取战略应对措施--利用新兴的 FDA 框架，保护人工智能建模创新，并确保数据管理实践与监管和知识产权目标保持一致。

什么是 NAM？

非动物模型指的是评估药物安全性和有效性的非动物策略。其中包括硅学模型、微观生理学系统、有机体、计算毒理学平台和人工智能驱动的临床模拟。非动物模型具有速度快、成本低、符合伦理道德等优点，同时与人类生物学更加接近。

尽管进展迅速，但 FDA 对基于人工智能的 NAM 的正式认可仍然有限。UVA/Padova 1 型糖尿病模拟器仍是唯一一个被广泛引用的例子，该模拟器已成功用于 FDA 的监管申请，特别是用于评估 CGM 设备。它的被接受强调了复杂生理模拟器监管途径的可能性。

然而，NAM 生态系统正在迅速扩大。虽然尚未全部获得美国食品及药物管理局（FDA）的全面认证，但一些前景广阔的人工智能和数据驱动平台正在考虑之中：

• 片上器官和类器官模型：患者衍生的类器官和片上器官系统正在进行验证，以模拟组织特异性反应。例如，肠道类器官已被证明可以预测 T 细胞疗法的脱靶毒性。
• 基于人工智能的计算毒理学：正在开发在大规模毒理学数据库上训练的人工智能模型，以预测不良结果，并通过合作验证项目得到 FDA 的支持。
• 硅学临床试验（ISCTs）：正在试行计算患者模型，以模拟临床试验结果，特别是设备测试，并确定了模型验证和不确定性分析的工作流程。
• 基于生理学的药代动力学（PBPK）模型：这些模型模拟药物的分布和代谢，目前正考虑在药代动力学分析中部分取代动物试验。
• 合成对照组：人工智能衍生的虚拟患者队列正逐渐成为试验中安慰剂组的替代品，有助于减少真实患者参与者的数量。
• 可穿戴设备集成人工智能：分析数字健康技术（如可穿戴设备）实时数据的人工智能模型正在接受审查，以确定其在患者监测、终点裁定和试验管理中的作用。

非杀伤人员地雷和 FDA 风险框架

根据 2025 年 1 月的指导意见，FDA 采用了二维风险框架：

1.模型影响风险：人工智能模型的输出对决策的影响程度。

2.决策后果风险：这些决策对患者安全或数据完整性的潜在影响。

这决定了所需文件和披露的程度。高风险人工智能模型必须包括有关训练数据、模型性能和治理的详细呈件--这与商业秘密保护产生了矛盾，并增加了专利覆盖的战略需求。FDA 对基于人工智能的 NAMs 不断变化的立场表明，人工智能平台将很快成为监管申报的标准组成部分。因此，开发人员必须及早规划知识产权和数据管理问题，下文 B 和 C 部分将对此进行讨论。 

对知识产权战略的影响

FDA 的指南指出，当 NAM 和人工智能模型被用于临床或生产决策时，利益相关者可能需要披露数据来源、模型训练程序、评估指标和维护协议。随着这些透明度要求的扩大，仅仅依靠商业秘密已不太现实，专利保护或混合知识产权战略变得越来越重要。绘制与非物质文化遗产和人工智能模型相关的具体创新图可以让利益相关者清楚地识别可申请专利的发明。以下框架提供了一种实用的方法，用于绘制除模型本身之外的、隐含或与非物质文化遗产和人工智能模型相关的关键技术进步。

该模型是否能以新的方式生成或启用临床可操作信息？

新临床信息的发现可能意味着新的方法步骤（如特定给药途径）、配方、剂量以及对不同适应症或患者群体的治疗。正如我们在之前对 GLP-1 受体激动剂的分析中所讨论的，虽然新发现的机理本身可能不具有专利性，但它们往往能使围绕新的治疗方法、剂量方案或配方的权利要求成为可能。参见GLP-1 受体激动剂与专利战略：见《GLP-1 受体激动剂与专利战略：为旧药物的新用途获得专利保护》。 因此，使用 NAM 可能意味着针对基于新患者群体、剂量或配方的治疗方法的专利申请。或者，使用 NAM 可能意味着针对预测患者预后或监测治疗反应的工作流程的专利申请。

该模式是否改变了治疗方案或试验方案的设计方式？

例如，人工智能模型可以改变临床试验所需的控制和设计，如纳入和排除标准，或按分子亚型、基因组或表观基因组特征对患者进行分层的新方法。 

此外， 动态人工智能系统可以改变施用治疗药物的时间间隔或时机。 

模型是否对数据输入或整合提出了新要求？

人工智能模型可能需要新颖的多模态或纵向整合，例如通过结合成像、omics 和可穿戴数据。人工智能模型可结合流行病学数据来确定患者集群，并与从患者处获得的分子特征、基因组、表观基因组或多组学数据大数据中的复杂生物标记特征相结合。因此，使用此类人工智能模型可能意味着可申请专利的工作流，其信息流可预测患者的预后、对患者人群进行分层、检测或监测疾病的发展。 

人工智能模型或其数据结构是否会改变上游样本的采集或处理方式？

人工智能模型可能会改变病人样本的工作流程，从而有可能产生可申请专利的方法。这些改变可能包括新的生物样本保存协议、修改样本数量或类型要求，或增加预处理步骤。这些工作流程的调整可支持样本制备方法、与人工智能集成的自动化系统或涉及特殊处理样本的组合物的权利要求。

总之，随着人工智能模型承担起曾经专属于临床试验或动物研究的角色，它们对医疗决策、数据收集和监管结果的影响要求我们制定更加细致入微、更具前瞻性的知识产权战略。上述框架提供了一种结构化的方法，不仅可以确定与模型本身相关的创新，还可以确定其对上游工作流程、治疗模式和生命周期管理的影响。对于创新领导者和知识产权团队来说，上述框架提供了一种系统化的方法，可以让您的人工智能模型面向未来，并确保战略保护。

这一战略视角还强调了同样严格的数据管理方法的必要性，我们将在 C 部分对此进行探讨。

不结盟运动时代的数据管理和条块分割

随着硅学 NAM 和人工智能平台成为 FDA 申报的核心，数据管理成为重要的战略支柱--既要符合监管要求，又要保护知识产权。赞助商现在不仅要规划数据质量和模型性能，还要规划数据披露如何与竞争优势相交织。

FDA 指南强调生命周期的透明度：数据输入、训练数据集、测试队列、模型验证策略，甚至未来的更新都可能需要披露和监控。这些信息的披露在提高监管信任度的同时，也给商业机密和差异化竞争带来了风险--尤其是在模型性能严重依赖于专有数据集或数据准备管道的情况下。许多生命科学公司都熟悉隐私方面的稳健数据管理，但在兼顾监管合规与知识产权保护时，隐私方面的考虑因素与保密和披露管理是截然不同的。为解决这些矛盾，开发人员应考虑采用分层数据治理策略，强调以下几点

1.模型组件的模块化和条块化

• 通过隔离模型设计元素（如预处理管道、模型架构、部署环境），企业可以只披露与特定监管环境相关的部分。例如，设计共同工作的人工智能模型 "虚拟实验室"，有助于将不同的功能和数据集模块化，以促进疲惫的数据治理系统，并限制必要的数据披露。例如，请参阅我们之前关于由一组具有不同功能的人工智能模型组成的 "虚拟实验室 "的新兴用途的讨论： 人工智能代理的虚拟实验室：创新的新前沿.

2.专有数据与提交数据集脱钩

• 理由：在大型内部数据集上进行训练，同时在公开共享或美国食品和药物管理局批准的数据集上进行验证，可以在不披露敏感原始数据的情况下实现合规性。
• 举例说明：模型在专有的多组学数据上进行训练，但根据 FDA 认可的挑战数据集进行验证，以便进行监管审查。

3.版本管理和可追溯性的设计管理

• 理由：人工智能模型的生命周期维护（包括数据漂移、重新训练和重新部署）必须记录在案，并向 FDA 说明理由。记录更改、说明更新理由并自动生成审计跟踪的治理架构越来越不可或缺。
• 举例说明：自动日志显示因新的人口数据趋势而更新模型权重的时间，并保证可重复性。

这些战略不仅符合 FDA 不断变化的期望，而且还支持未来的知识产权主张，例如围绕数据分区、模型维护工具和监管集成管道申请专利。同样，随着 FDA 自身对人工智能工具使用的增加，企业应就如何使用这些工具以及使用哪些数据保持公开对话，以便相应地完善数据治理。

结论：将创新、透明度和战略结合起来

FDA 发布了 2025 年 1 月的人工智能指南、2025 年 4 月的 NAM 路线图以及内部人工智能使用方面的更多里程碑，从而将基于人工智能的药物开发和非动物方法推向了监管前沿。以 UVA/Padova 模拟器为例，硅学模型已被接受用于 FDA 监管呈件。这些进步带来了机遇和义务。如上所述，开发人员应仔细阅读 FDA 的指导意见，以确定构建可扩展、可保护且具有临床影响力的人工智能平台的策略。知识产权和数据管理的战略思考应从第一天开始。通过及早、系统地思考知识产权和数据管理问题，利益相关者可以将自己置于人工智能推动的药物开发转型的前沿。

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