2026年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）通过发布《非临床试验术语直接最终规则》（以下简称“2026年9月直接最终规则”），在将新方法（NAMs）融入药物研发方面又迈出了重要一步。[1]结合FDA于2026年3月发布的关于NAM验证的指导原则草案来看，该规则将NAM开发者的关注点从“FDA是否会考虑非动物实验数据”转向了“特定NAM如何赢得监管机构的信任”。正如我们在FDA发布2025年4月《减少临床前安全性研究中动物实验的路线图》时所讨论的那样，这一问题的答案不仅对监管策略具有直接影响，也对知识产权和数据治理产生深远影响。[2]
2026年9月的直接最终规则对美国食品药品监督管理局（FDA）的药品和生物制品法规进行了修订，将其中多次提及的“动物”研究（以及为保持一致性而提及的“临床前”和“体外”研究）替换为更广泛的“非临床”研究类别。 新定义明确涵盖体外、计算机模拟和 化学模拟测试，包括基于细胞的检测、器官芯片和微生理系统、计算机建模、其他基于人类或非人类生物学的方法（如生物打印），以及动物研究。
在2026年9月的直接最终规则中，美国食品药品监督管理局（FDA）指出，对规则的修订并未增加新的测试要求，其主要目的是删除那些可能暗示动物实验是非临床证据唯一可接受来源的监管术语。 具体而言，2026年9月的直接最终规则指出：“这些修改使术语更加一致且与时俱进，既不会过度侧重于动物试验，又涵盖了科学上有效的非动物方法（NAMs）的应用。”[3]意见反馈截止日期为2026年12月7日，该规则计划于2027年2月4日生效，除非FDA收到重大反对意见并撤回该规则。[4]
FDA关于NAM验证的指南
FDA 2026年3月的指导原则草案[5]指出了NAM验证的四个相关考虑因素：
- “使用场景”指NAM旨在支持哪项具体的药物研发决策。
- 人类生物学相关性旨在探讨模型中的生理学和机制是否与该决策所涉及的人类生物学相符。
- 技术表征涉及可靠性和可重复性。
- “适配性”是指NAM能否充分履行其预期的监管职能。
2026年9月的直接最终规则呼应了这一框架，敦促开发者与美国食品药品监督管理局（FDA）进行磋商，并就非活性物质（NAM）的技术特征及其在特定使用情境下的生物学相关性提供信息。[6]
值得注意的是，该指南还指出，NAM并不一定需要经过正式验证才能被采纳，且符合特定用途的NAM，即使未经验证，在基于证据权重的评估中，也可能充分解决具体的毒理学问题。关键在于，其证据价值取决于该模型被要求回答的问题。
模型或研究的验证取决于具体情境
FDA 指南和直接最终规则所解决的监管问题，并非要确定一种放之四海皆准的优越模型，而是要确定哪种模型（或多种模型的组合）能够产生适用于当前决策的证据。 就此而言，该直接最终规则指出，当毒性由复杂的生理相互作用（包括器官系统之间的相互作用）引起时，动物研究仍可能具有重要意义。与此同时，FDA 承认，使用人类来源细胞的替代模型（NAMs）或许能够评估临床药物研发中更多或更相关的终点指标。
FDA最近发布的NAM用例数据库也明确指出了这一点，并提醒道：某项方法被纳入先前的监管审查，并不等同于对该方法的普遍批准。相反，监管结论仍取决于具体情境，并可能受特定方法、终点、产品、数据包及应用场景的影响。[7]
实际意义
NAM监管框架给NAM开发商带来了许多战略性问题，例如：
- 制药合作伙伴或监管机构预计会根据其产出做出什么决定？
- 哪些生物学特征对这一决定至关重要？
- 有哪些证据能证明可靠性？
- 该模型的局限性在哪里？
这些问题本身就能影响产品开发的方向。明确界定的使用场景可以决定应测量哪些终点指标、哪些对照物是合适的、需要进行哪些可重复性研究，以及模型的哪些方面应在各实验室之间实现标准化。此外，这还能使制药合作伙伴和投资者更容易对该平台进行评估，因为开发者提供的是一个明确界定的决策工具，而非泛泛而谈的“生物学真实性”主张。
FDA 提供了就这些问题征求反馈的具体途径。对于具体的研发项目，申办方可就使用 NAM 事宜向 FDA 征求意见，包括通过 D 类会议的方式。该指南指出，早期讨论将侧重于针对特定适应症、疾病、器官和终点的考量因素。对于旨在支持多个项目的工具，FDA 的“药物研发工具资格认证计划”和“新药创新科学技术方法（ISTAND）计划”提供了各自的途径。
最有价值的NAM可能并非声称最能再现生物学现象的那一个，而是能够最清晰地说明其模型代表什么、在哪些方面可靠，以及为何其输出结果值得信赖以用于重大决策的那一个。对这些问题的清晰阐述，才是说服FDA评审人员、制药合作伙伴和投资者的关键，并有助于界定可辩护专利权利要求的范围。 随着FDA的框架从术语层面逐步转向实践应用，那些从一开始就将使用场景、验证证据、数据治理和知识产权战略有机结合的开发者将占据最有利的位置。我们欢迎正在探讨这些问题的开发者、赞助商和投资者与我们进行交流。
[1]《非临床试验术语》，直接最终规则，《联邦纪事》第91卷第59,988页起——（2026年9月22日）（自2027年2月4日起生效，须遵循美国食品药品监督管理局（FDA）的直接最终规则程序）。
[2]https://www.foley.com/insights/publications/2025/07/navigating-fdas-proposed-guidance-on-ai-and-non-animal-models-safeguarding-inno/
[3] 参见上文注1，第59,993页。
[4]参见上文注1。
[5]美国食品和药物管理局，《药物研发中采用新方法的一般考虑事项：行业指南草案》（2026年3月），https://www.fda.gov/media/191589/download；另见替代方法验证跨机构协调委员会（ICCVAM），《新方法的验证、确认及监管接受》（2024年3月），https://doi.org/10.22427/NICEATM-2。
[6]《非临床试验术语》，直接最终规则，《联邦纪事》第91卷第59,988页、第59,992-93页（2026年9月22日）（讨论了动物研究在复杂生理相互作用中继续发挥的作用，以及源自人类的非动物模型（NAMs）在评估额外或更具相关性的终点指标方面的潜力）。
[7]美国食品和药物管理局，《新方法（NAMs）用例示例数据库》（2026）， https://www.fda.gov/drugs/cder-streamlined-nonclinical-studies-and-acceptable-new-approach-methodologies-nams/new-approach-methodologies-nams-database-use-case-examples（需注意，监管结论因具体情况而异，可能取决于方法、终点、产品、数据包及申请内容）。
