Krebsmedikamente: Fragen zu klinischen Studien für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)/Antikörpertherapeutika
ADC-Blogserie: Artikel 6
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody Drug Conjugates, ADCs) sind eine Klasse von niedermolekularen Wirkstoffen (auch als „Nutzlast“ bezeichnet) und Antikörpern, die durch einen chemischen Linker miteinander verbunden sind. ADCs sind so konzipiert, dass sie spezifische Zellen, wie beispielsweise Krebszellen, angreifen und gleichzeitig die Auswirkungen auf nicht betroffene, gesunde Zellen minimieren. Das Ziel von ADCs ist es, die Wirksamkeit zu maximieren und die systemische Toxizität zu minimieren.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat bereits mehrere ADCs zugelassen, weitere befinden sich derzeit in der Entwicklung, wobei klinische Studien dazu durchgeführt werden. Wie in unserem vorherigen Artikel über die Sichtweise der FDA zu ADCs erläutert, unterliegen ADCs den einschlägigen Gesetzen und Vorschriften für biologische Produkte, einschließlich derjenigen, die die Produktentwicklung im Rahmen von Ausnahmeregelungen für neue Prüfpräparate (INDs), Tests und die Überprüfung und Zulassung durch die FDA vor der Vermarktung regeln. Das FDA-Zulassungsverfahren umfasst und erfordert die Durchführung klinischer Studien, die so konzipiert und durchgeführt werden müssen, dass sie klinische Daten liefern, die eine FDA-Zulassung unterstützen.
Im Mai 2024 veröffentlichte die FDA Leitlinien zu klinisch-pharmakologischen Überlegungen für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, um eine Reihe von Überlegungen anzusprechen, die für in der Entwicklung befindliche ADCs erforderlich sind. Obwohl ADCs den üblichen Gesetzen und Vorschriften für biologische Produkte unterliegen, betonte die FDA in den veröffentlichten Leitlinien, dass sich ADCs sowohl von Biologika als auch von niedermolekularen Arzneimitteln unterscheiden und aufgrund ihrer einzigartigen Struktur und Wirkungsweise während des gesamten Entwicklungsprozesses besondere Überlegungen erfordern.
Dementsprechend sollte die Konzeption und Durchführung klinischer Studien mit ADCs sorgfältig geprüft werden, da es wichtig ist, umfassende klinische Daten zu generieren, die für die Zulassung des Prüfpräparats erforderlich sind.
Zeitplan für die Arzneimittelentwicklung
Die Empfehlungen der FDA in den Leitlinien gelten für die Entwicklungsphase, beginnend mit der präklinischen Entwicklung über die klinische Entwicklung bis hin zu den Studien der Phasen 1, 2 und 3.
In ihren Leitlinien weist die FDA darauf hin, dass die in der präklinischen Bewertung und in frühen Studien gesammelten Informationen und Daten in die Entwicklungsstrategie des ADC und die Gesamtkonzeption der Studien in späteren Phasen einfließen werden. So sieht die FDA beispielsweise vor, dass eine In-vitro-Risikobewertung von Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) Aufschluss über die Notwendigkeit und die Konzeption von In-vivo-DDI-Studien geben sollte. Die Informationen zu Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung aus den präklinischen und frühen klinischen Studien geben Aufschluss darüber, ob intrinsische Faktoren wie Organbeeinträchtigungen in zulassungsrelevanten Studien oder in speziellen Studien bewertet werden sollten.
Überlegungen zur ADC-Entwicklung
Die Leitlinien decken eine Vielzahl von Aspekten ab, die bei der Konzeption von ADC-Studien zu berücksichtigen sind, darunter:
- Dosierungsstrategien
- Bioanalytischer Ansatz
- Dosis- und Expositions-Reaktion
- Intrinsische Faktoren
- QTc-Bewertung
- Immunogenität
- Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln
Viele dieser Überlegungen wirken sich auf die frühen Entwicklungsstadien aus, und die FDA kann empfehlen, zusätzliche Risikobewertungen oder Validierungen durchzuführen, die über das hinausgehen, was normalerweise für andere Arzneimittel in der frühen Phase des Arzneimittelentwicklungsprozesses erforderlich ist, um eine gründliche Bewertung des Prüfpräparats und seiner Bestandteile sicherzustellen. Beispielsweise empfiehlt die FDA die Durchführung einer mehrstufigen Immunogenitätsbewertung, um die Immunogenität von ADCs und die potenziellen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten, da ADCs in der Regel einen relativ engen therapeutischen Bereich haben. Die FDA kann auch mehrere Tests verlangen, um zu bewerten, wo die Anti-Arzneimittel-Antikörper binden.
Überlegungen zu klinischen Studien
Aufgrund der erhöhten Anforderungen, die bereits in den frühen Entwicklungsphasen gelten, ist es für die Entwickler von ADCs von entscheidender Bedeutung, ihre Arzneimittelentwicklungsprogramme sorgfältig zu strukturieren, um sicherzustellen, dass alle präklinischen Studien sowie die Studien der Phasen 1, 2 und 3 den Detaillierungsgrad und die Gründlichkeit aufweisen, die die FDA bei der Prüfung eines IND-Antrags und letztlich eines NDA-Antrags verlangt. Es ist unerlässlich, dass die Entwickler von ADCs während dieses gesamten Prozesses eine enge Zusammenarbeit mit der FDA pflegen und sich über alle neuen Leitlinien, die sich auf die ADC-Entwicklung auswirken könnten, auf dem Laufenden halten.
Darüber hinaus sollten ADC-Entwickler strenge Compliance-Programme einrichten, wie z. B. die Durchführung häufiger interner Audits und die Aufrechterhaltung robuster Standardarbeitsanweisungen, beginnend bereits in der Prototypentwicklung und -entdeckung, um sicherzustellen, dass der Entwickler als Sponsor klinischer Studien alle Anforderungen des Qualitätssystems und andere FDA-Anforderungen erfüllt.
ADC-Entwickler sollten bei der Aushandlung von Vereinbarungen über klinische Studien ebenfalls sorgfältig darauf achten, dass alle präklinischen und klinischen Daten, Informationen und Ergebnisse aus der Frühphase geschützt und vertraulich sind und sich im Eigentum des Sponsors befinden.
Weitere Informationen zu ADCs und deren Auswirkungen auf das Gesundheitswesen, die Biowissenschaften und die Technologiebranche finden Sie in den anderen Artikeln unserer Reihe, die Siehierlesen können.
Foley unterstützt Sie bei der Bewältigung der kurz- und langfristigen Auswirkungen von Gesetzesänderungen. Wir verfügen über die nötigen Ressourcen, um Sie bei diesen und anderen wichtigen rechtlichen Überlegungen im Zusammenhang mit Geschäftsabläufen und branchenspezifischen Fragen zu unterstützen. Bitte wenden Sie sich an die Autoren, Ihren Foley-Kontaktpartner, unseren Sektor Gesundheitswesen & Biowissenschaftenoder an unseren Sektor Innovative Technologie mit allen Fragen.
