Medicamentos contra el cáncer: cuestiones relacionadas con los ensayos clínicos de conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) y terapias con anticuerpos
Serie de blogs de ADC: Artículo 6
Los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) son una clase de fármacos de moléculas pequeñas (también conocidos como carga útil) y un anticuerpo conjugados mediante un enlazador químico. Los ADC están diseñados para atacar células específicas, como las células cancerosas, minimizando al mismo tiempo el impacto en las células sanas no objetivo. El objetivo de los ADC es maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad sistémica.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ya ha aprobado varios ADC y actualmente se están desarrollando más, con ensayos clínicos en curso relacionados con los mismos. Como se discutió en nuestro artículo anterior sobre la perspectiva de la FDA sobre los ADC, estos están sujetos a las leyes y regulaciones pertinentes para los productos biológicos, incluidas las que rigen el desarrollo de productos bajo exenciones de nuevos fármacos en investigación (IND), las pruebas y la revisión y aprobación de la FDA antes de su comercialización y comercialización. El proceso de aprobación de la FDA incluye y requiere la realización de ensayos clínicos, que deben diseñarse y llevarse a cabo de manera que puedan producir datos clínicos que respalden la aprobación de la FDA.
En mayo de 2024, la FDA publicó una guía sobre las consideraciones farmacológicas clínicas para los conjugados de anticuerpos y fármacos con el fin de abordar una serie de consideraciones necesarias para los ADC en fase de desarrollo. Aunque los ADC están sujetos a las leyes y normativas habituales para los productos biológicos, en la guía publicada la FDA hizo hincapié en que los ADC son distintos tanto de los productos biológicos como de los fármacos de moléculas pequeñas, y requieren consideraciones especiales a lo largo de todo el proceso de desarrollo debido a su estructura y mecanismo de acción únicos.
Por consiguiente, se debe prestar especial atención al diseño y la realización de los ensayos clínicos con ADC, dada la importancia de generar los datos clínicos exhaustivos necesarios para obtener la aprobación del fármaco en investigación.
Cronología del desarrollo de fármacos
Las recomendaciones de la FDA en la guía son aplicables durante la fase de desarrollo, desde el desarrollo preclínico hasta el desarrollo clínico y los ensayos de fase 1, 2 y 3.
En sus directrices, la FDA indica que la información y los datos recopilados en la evaluación preclínica y los estudios iniciales servirán de base para la estrategia de desarrollo del ADC y el diseño general de los estudios en fases posteriores. Por ejemplo, la FDA establece que una evaluación in vitro del riesgo de interacciones farmacológicas (DDI) debe servir de base para determinar la necesidad y el diseño de estudios in vivo de DDI. La información sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción obtenida en los estudios preclínicos y clínicos iniciales determinará si los factores intrínsecos, como la insuficiencia orgánica, deben evaluarse en estudios fundamentales o en estudios específicos.
Consideraciones sobre el desarrollo de ADC
La guía abarca una amplia gama de consideraciones a la hora de diseñar estudios de ADC, entre las que se incluyen:
- Estrategias de dosificación
- Enfoque bioanalítico
- Dosis y respuesta a la exposición
- Factores intrínsecos
- Evaluación del intervalo QTc
- Inmunogenicidad
- Interacciones entre medicamentos
Muchas de estas consideraciones afectan a las primeras etapas del desarrollo, y la FDA puede recomendar la realización de evaluaciones de riesgo o validaciones adicionales que superen lo que se suele exigir para otros medicamentos en las primeras fases del proceso de desarrollo de medicamentos, con el fin de garantizar una evaluación exhaustiva del medicamento en investigación y sus componentes. Por ejemplo, la FDA recomienda realizar una evaluación de inmunogenicidad en varios niveles para evaluar la inmunogenicidad de los ADC y el posible impacto en la farmacocinética (PK), la seguridad y la eficacia, ya que los ADC tienden a tener un rango terapéutico relativamente estrecho. La FDA también puede exigir múltiples ensayos para evaluar dónde se unen los anticuerpos antirreactivos.
Consideraciones sobre los ensayos clínicos
Debido al aumento de los requisitos que se aplican desde las primeras etapas del desarrollo, es fundamental que los desarrolladores de ADC estructuren cuidadosamente sus programas de desarrollo de fármacos para garantizar que todos los estudios preclínicos, junto con los estudios de fase 1, 2 y 3, reflejen adecuadamente el nivel de detalle y exhaustividad que exigirá la FDA al revisar una IND y, en última instancia, una NDA. Es imprescindible que los desarrolladores de ADC mantengan una sólida relación de trabajo con la FDA a lo largo de este proceso y se mantengan informados sobre cualquier nueva orientación que pueda afectar al desarrollo de los ADC.
Además, los desarrolladores de ADC deben establecer programas de cumplimiento sólidos, como la realización de auditorías internas frecuentes y el mantenimiento de procedimientos operativos estándar robustos, comenzando desde la fase de diseño y descubrimiento del prototipo, para garantizar que el desarrollador, como patrocinador del ensayo clínico, cumpla con todos los requisitos del sistema de calidad y otros requisitos de la FDA.
Los desarrolladores de ADC también deben prestar especial atención al negociar los acuerdos de ensayos clínicos para garantizar que todos los datos, la información y los resultados preclínicos y clínicos de las primeras fases estén protegidos, sean confidenciales y sean propiedad del patrocinador.
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