Médicaments anticancéreux : questions relatives aux essais cliniques sur les conjugués anticorps-médicaments (ADC) et les traitements par anticorps
Série d'articles du blog ADC : Article 6
Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) sont une classe de médicaments à petites molécules (également appelés « charge utile ») et d'anticorps conjugués entre eux par un lieur chimique. Les ADC sont conçus pour cibler des cellules spécifiques, telles que les cellules cancéreuses, tout en minimisant l'impact sur les cellules saines non ciblées. L'objectif des ADC est de maximiser l'efficacité et de minimiser la toxicité systémique.
La Food and Drug Administration (FDA) américaine a déjà approuvé plusieurs ADC et d'autres sont actuellement en cours de développement, avec des essais cliniques menés à leur sujet. Comme nous l'avons vu dans notre précédent article sur le point de vue de la FDA concernant les ADC, ces derniers sont soumis aux lois et réglementations applicables aux produits biologiques, y compris celles régissant le développement de produits dans le cadre des exemptions pour les nouveaux médicaments à l'étude (IND), les tests et l'examen et l'approbation par la FDA avant leur commercialisation et leur mise sur le marché. Le processus d'approbation de la FDA comprend et nécessite la conduite d'essais cliniques, qui doivent être conçus et menés de manière à produire des données cliniques permettant d'appuyer l'approbation de la FDA.
En mai 2024, la FDA a publié des recommandations sur les considérations pharmacologiques cliniques relatives aux conjugués anticorps-médicaments afin d'aborder une série de considérations nécessaires pour les ADC en cours de développement. Bien que les ADC soient soumis aux lois et réglementations habituelles applicables aux produits biologiques, la FDA a souligné dans ses recommandations que les ADC se distinguent à la fois des produits biologiques et des médicaments à petites molécules, et qu'ils nécessitent des considérations particulières tout au long du processus de développement en raison de leur structure et de leur mécanisme d'action uniques.
Par conséquent, il convient d'accorder une attention particulière à la conception et à la conduite des essais cliniques portant sur les ADC, compte tenu de l'importance de générer des données cliniques complètes nécessaires à l'obtention de l'autorisation du médicament expérimental.
Calendrier de développement des médicaments
Les recommandations de la FDA contenues dans les lignes directrices s'appliquent pendant la phase de développement, depuis le développement préclinique jusqu'au développement clinique et aux essais de phase 1, 2 et 3.
Dans ses directives, la FDA indique que les informations et les données recueillies lors de l'évaluation préclinique et des premières études serviront à définir la stratégie de développement de l'ADC et la conception globale des études ultérieures. Par exemple, la FDA stipule qu'une évaluation in vitro des risques d'interactions médicamenteuses (DDI) devrait servir à déterminer la nécessité et la conception d'études in vivo sur les DDI. Les informations relatives à l'absorption, à la distribution, au métabolisme et à l'excrétion issues des études précliniques et cliniques précoces permettront de déterminer si des facteurs intrinsèques, tels que l'insuffisance organique, doivent être évalués dans le cadre d'études pivots ou d'études spécifiques.
Considérations relatives au développement de l'ADC
Les lignes directrices couvrent un large éventail de considérations à prendre en compte lors de la conception d'études ADC, notamment :
- Stratégies de dosage
- Approche bioanalytique
- Relation dose-réponse et exposition-réponse
- Facteurs intrinsèques
- Évaluation du QTc
- Immunogénicité
- Interactions médicamenteuses
Bon nombre de ces considérations ont une incidence sur les premières étapes du développement et la FDA peut recommander de mener des évaluations ou des validations supplémentaires des risques qui vont au-delà de ce qui est généralement requis pour d'autres médicaments au début du processus de développement afin de garantir une évaluation approfondie du médicament expérimental et de ses composants. Par exemple, la FDA recommande de réaliser une évaluation de l'immunogénicité à plusieurs niveaux afin d'évaluer l'immunogénicité des ADC et leur impact potentiel sur la pharmacocinétique (PK), la sécurité et l'efficacité, car les ADC ont tendance à avoir une marge thérapeutique relativement étroite. La FDA peut également exiger plusieurs tests afin d'évaluer où se lient les anticorps anti-médicaments.
Considérations relatives aux essais cliniques
En raison des exigences accrues qui s'appliquent dès les premières étapes du développement, il est essentiel que les développeurs d'ADC structurent soigneusement leurs programmes de développement de médicaments afin de s'assurer que toutes les études précliniques, ainsi que les études de phase 1, 2 et 3, reflètent de manière appropriée le niveau de détail et d'exhaustivité exigé par la FDA lors de l'examen d'une IND et, en fin de compte, d'une NDA. Il est impératif que les développeurs d'ADC maintiennent une relation de travail solide avec la FDA tout au long de ce processus et se tiennent informés de toute nouvelle directive susceptible d'avoir un impact sur le développement des ADC.
En outre, les développeurs d'ADC doivent mettre en place des programmes de conformité rigoureux, tels que la réalisation fréquente d'audits internes et le maintien de procédures opérationnelles standard robustes, dès la conception et la découverte du prototype, afin de garantir que le développeur, en tant que promoteur d'essais cliniques, respecte toutes les exigences du système qualité et les autres exigences de la FDA.
Les développeurs d'ADC doivent également faire preuve d'une grande vigilance lors de la négociation des accords d'essais cliniques afin de s'assurer que toutes les données, informations et résultats précliniques et cliniques précoces sont protégés, confidentiels et détenus par le promoteur.
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