Medicamentos contra o cancro: questões relacionadas com ensaios clínicos para conjugados de anticorpos e fármacos (ADCs)/terapêuticas com anticorpos
Série de artigos do blog da ADC: Artigo 6
Os conjugados de anticorpos e fármacos (ADCs) são uma classe de fármacos de moléculas pequenas (também conhecidos como carga útil) e um anticorpo conjugados por um ligante químico. Os ADCs são concebidos para atingir células específicas, como as células cancerígenas, minimizando o impacto nas células saudáveis não visadas. O objetivo dos ADCs é maximizar a eficácia e minimizar a toxicidade sistémica.
A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) já aprovou vários ADCs e outros estão atualmente em desenvolvimento, com ensaios clínicos a serem realizados em relação aos mesmos. Conforme discutido no nosso artigo anterior sobre a Perspectiva da FDA sobre ADCs, os ADCs estão sujeitos às leis e regulamentos relevantes para produtos biológicos, incluindo aqueles que regem o desenvolvimento de produtos sob isenções de Investigação de Novos Medicamentos (INDs), testes e revisão e aprovação da FDA antes da comercialização e marketing. O processo de aprovação da FDA inclui e exige a realização de ensaios clínicos, que devem ser concebidos e conduzidos de forma a produzir dados clínicos que apoiem a aprovação da FDA.
Em maio de 2024, a FDA emitiu orientações sobre as Considerações Farmacológicas Clínicas para Conjugados de Anticorpos e Fármacos para abordar uma série de considerações necessárias para os ADCs em desenvolvimento. Embora os ADCs estejam sujeitos às leis e regulamentos típicos para produtos biológicos, nas orientações emitidas, a FDA enfatizou que os ADCs são distintos tanto dos produtos biológicos quanto dos fármacos de moléculas pequenas, exigindo considerações especiais ao longo do processo de desenvolvimento devido à sua estrutura e mecanismo de ação únicos.
Assim, deve-se dar especial atenção ao desenho e à condução de ensaios clínicos envolvendo ADCs, devido à importância de gerar dados clínicos abrangentes necessários para obter a aprovação do medicamento em investigação.
Cronograma de desenvolvimento de medicamentos
As recomendações da FDA na orientação são aplicáveis durante a fase de desenvolvimento, começando com o desenvolvimento pré-clínico, passando pelo desenvolvimento clínico e pelos ensaios de Fase 1, 2 e 3.
Nas suas orientações, a FDA indica que as informações e os dados recolhidos na avaliação pré-clínica e nos estudos iniciais irão informar a estratégia de desenvolvimento do ADC e o desenho geral dos estudos em fases posteriores. Por exemplo, a FDA estabelece que uma avaliação de risco de interações medicamentosas (DDI) in vitro deve informar a necessidade e o desenho de estudos de DDI in vivo. As informações sobre absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos estudos pré-clínicos e clínicos iniciais servirão de base para determinar se fatores intrínsecos, como comprometimento de órgãos, devem ser avaliados em estudos pivotais ou em estudos dedicados.
Considerações sobre o desenvolvimento do ADC
A orientação abrange uma ampla gama de considerações ao projetar estudos de ADC, incluindo:
- Estratégias de dosagem
- Abordagem bioanalítica
- Resposta à dose e à exposição
- Fatores intrínsecos
- Avaliação do QTc
- Imunogenicidade
- Interações medicamentosas
Muitas dessas considerações afetam os estágios iniciais do desenvolvimento, e a FDA pode recomendar a realização de avaliações de risco ou validações adicionais que excedam o que normalmente é exigido para outros medicamentos no início do processo de desenvolvimento de medicamentos, a fim de garantir uma avaliação completa do medicamento em investigação e de seus componentes. Por exemplo, a FDA recomenda a realização de uma avaliação de imunogenicidade em vários níveis para avaliar a imunogenicidade dos ADCs e o impacto potencial na farmacocinética (PK), segurança e eficácia, uma vez que os ADCs tendem a ter uma gama terapêutica relativamente estreita. A FDA também pode exigir múltiplos ensaios para avaliar onde os anticorpos anti-fármacos se ligam.
Considerações sobre ensaios clínicos
Devido ao aumento dos requisitos que se iniciam e são aplicáveis às fases iniciais do desenvolvimento, é fundamental que os desenvolvedores de ADCs estruturem cuidadosamente os seus programas de desenvolvimento de medicamentos para garantir que todos os estudos pré-clínicos, juntamente com os estudos de Fase 1, 2 e 3, capturem adequadamente o nível de detalhe e rigor que a FDA exigirá ao analisar um IND e, em última instância, um NDA. É imperativo que os desenvolvedores de ADCs mantenham um forte relacionamento de trabalho com a FDA ao longo desse processo e se mantenham informados sobre qualquer nova orientação que possa afetar o desenvolvimento de ADCs.
Além disso, os desenvolvedores de ADC devem estabelecer programas de conformidade robustos, como a realização de auditorias internas frequentes e a manutenção de procedimentos operacionais padrão robustos, começando logo na fase de protótipo e descoberta, para garantir que o desenvolvedor, como patrocinador do ensaio clínico, cumpra todos os requisitos do sistema de qualidade e outros requisitos da FDA.
Os desenvolvedores de ADC também devem prestar muita atenção ao negociar acordos de ensaios clínicos para garantir que todos os dados, informações e resultados pré-clínicos e clínicos em fase inicial sejam protegidos, confidenciais e de propriedade do patrocinador.
Para obter recursos adicionais sobre ADCs e como eles mudarão os setores de saúde, ciências da vida e tecnologia, cliqueaquipara ler os outros artigos da nossa série.
A Foley está aqui para ajudá-lo a lidar com os impactos de curto e longo prazo decorrentes das mudanças regulatórias. Temos os recursos para ajudá-lo a navegar por essas e outras considerações jurídicas importantes relacionadas às operações comerciais e questões específicas do setor. Entre em contacto com os autores, o seu parceiro de relacionamento da Foley, o nosso Setor de Saúde e Ciências da Vidaou ao nosso Setor de Tecnologia Inovadora em caso de dúvidas.
