抗体药物偶联物（ADCs）是由小分子药物（亦称有效载荷）与抗体通过化学连接子结合而成的复合物。该类药物旨在精准靶向特定细胞（如癌细胞），同时最大限度减少对非靶向健康细胞的影响。其设计目标在于实现疗效最大化与全身毒性最小化。
美国食品药品监督管理局（FDA）已批准数种抗体药物偶联物（ADC），目前还有更多ADC处于研发阶段，相关临床试验正在进行中。正如我们先前关于FDA对ADC监管视角的文章所述，ADC需遵守生物制品的相关法律法规，包括在 investigational new drug（IND）豁免下进行产品开发、测试，以及在商业化上市前接受FDA审查和批准的规定。 FDA审批流程包含并要求开展临床试验，这些试验的设计与实施必须能够产生支持FDA批准的临床数据。
2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《抗体药物偶联物的临床药理学考量》指南，旨在解决在研抗体药物偶联物（ADC）所需的一系列考量问题。尽管ADC需遵循生物制品的常规法规要求，但FDA在该指南中强调，由于其独特的结构和作用机制，ADC既不同于生物制品也不同于小分子药物，在整个研发过程中需要特别考量。
鉴于生成全面临床数据对于获得试验药物批准至关重要，因此应审慎考虑涉及抗体药物偶联物的临床试验的设计与实施。
药物研发时间线
美国食品药品监督管理局（FDA）在该指南中的建议适用于从临床前开发开始，贯穿临床开发及I、II、III期试验的整个研发阶段。
美国食品药品监督管理局（FDA）在其指南中指出，临床前评估和早期研究中收集的信息与数据将为抗体药物偶联物（ADC）的开发策略及后期研究的整体设计提供依据。例如，FDA规定体外药物相互作用（DDI）风险评估应指导体内DDI研究的必要性及设计方案。 来自临床前及早期临床研究的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）信息，将指导是否应在关键性研究或专项研究中评估器官功能障碍等内在因素。
ADC开发注意事项
该指南涵盖了设计ADC研究时需要考虑的广泛因素，包括：
- 给药策略
- 生物分析方法
- 剂量-效应关系
- 内在因素
- QTc间期评估
- 免疫原性
- 药物相互作用
这些考量因素大多影响药物研发的早期阶段，美国食品药品监督管理局（FDA）可能建议在药物开发初期开展超出常规要求的额外风险评估或验证工作，以确保对试验药物及其组成部分进行全面评估。 例如，鉴于抗体药物偶联物（ADC）通常具有相对狭窄的治疗窗，FDA建议实施多层次免疫原性评估，以考察ADC的免疫原性及其对药代动力学（PK）、安全性及有效性的潜在影响。FDA还可能要求通过多种检测方法评估抗药物的抗体结合位点。
临床试验考量
由于开发初期阶段适用要求日益严格，抗体药物偶联物（ADC）开发者必须精心规划药物开发方案，确保所有临床前研究以及I、II、III期研究均能达到FDA在审查IND（新药临床试验申请）乃至最终NDA（新药申请）时所要求的细节程度与全面性。 抗体药物偶联物开发者必须在此过程中与FDA保持紧密协作，并及时掌握可能影响ADC研发的任何新指南动态。
此外，ADC开发者应建立完善的合规计划，例如开展频繁的内部审计并保持健全的标准操作规程，这些措施应从原型设计和探索阶段就着手实施，以确保作为临床试验发起方的开发者满足所有质量体系及其他FDA要求。
ADC开发者在协商临床试验协议时也应格外谨慎，确保所有早期临床前及临床数据、信息和结果均受保护、保密，并归属赞助方所有。
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